Badanie fazy I/II sacytuzumabu Govitecan plus berzosertib w leczeniu drobnokomórkowego raka płuc, pozapłucnego drobnokomórkowego raka neuroendokrynnego i raków z niedoborem rekombinacji homologicznej opornych na inhibitory PARP

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

Wszystkie fazy i kohorty

- Pacjenci nie mogą otrzymać chemioterapii ani poważnej operacji w ciągu 2 tygodni ani radioterapii w ciągu 24 godzin przed 1. dniem cyklu 1.

• Wiek większy lub równy 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania sacytuzumabu govitekanu w skojarzeniu z berzosertibem u uczestników
• Stan sprawności ECOG mniejszy lub równy 2

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • leukocyty większe lub równe 3000/ml
  • Hemoglobina większa lub równa 9,0 g/dl
  • bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1500/ml
  • liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mcL
  • bilirubina całkowita w normalnych granicach instytucjonalnych
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mniejsze lub równe 2,5 X instytucjonalna górna granica normy
  • kreatyniny w normalnych granicach instytucjonalnych

LUB

--klirens kreatyniny większy lub równy 30 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej

(obliczone wzorem Cockcrofta-Gaulta).

• Uczestnicy ze stabilnymi neurologicznie przerzutami do mózgu zdefiniowanymi jako bezobjawowe przerzuty lub leczonymi przerzutami bez oznak progresji lub krwotoku przez co najmniej 2 tygodnie po leczeniu (w tym radioterapii mózgu) mogą zostać włączeni. Uczestnicy muszą odstawić wszelkie układowe kortykosteroidy stosowane w leczeniu przerzutów do mózgu przez co najmniej 7 dni przed włączeniem.
• Uczestników, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorami topoizomerazy 1/2, można zapisać.
• Wpływ połączonych badanych leków na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że badane środki, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączenia do badania, podczas przyjmowania badanych leków i przez 6 miesięcy po podaniu badanego leku (berzosertib lub sacituzumab govitecan). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolność podmiotu do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

faza pierwsza

- Uczestnicy z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym zaawansowanym guzem litym z progresją po co najmniej jednej wcześniejszej chemioterapii.

Kohorta II fazy HRD

- Znany rak HRD i udokumentowane dowody co najmniej JEDNEGO lub WIĘCEJ z następujących:

-- Patogenna lub prawdopodobnie patogenna mutacja somatyczna lub inaktywująca zmiana genu biorącego udział w rekombinacji homologicznej (BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D lub RAD54L) naprawy w guzie. Akceptowane będą lokalne testy w laboratorium z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Nie

dopuszczalne będą warianty o niepewnym znaczeniu (VUS).

• Jeśli ta zmiana zostanie zidentyfikowana w teście kwasu dezoksyrybonukleinowego (ctDNA) w krążącym guzie, frakcja wariantu allelu musi wynosić > 20%, aby wskazać znaczenie dla dominującego klonu guza
• Badacz może uwzględnić mutację jednego lub kilku innych genów zaangażowanych w naprawę rekombinacji homologicznej DNA w guzie.

dyskrecja

--- Niedobór naprawy rekombinacji homologicznej na podstawie sygnatury genomowej w guzie za pomocą testu BROCA-HR, Foundation One lub równoważnego

--Obecność patogennej lub prawdopodobnie patogennej mutacji/wariantu linii zarodkowej genów BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D lub RAD54L. Mutacje germinalne w innych genach HR będą brane pod uwagę według uznania badacza. Akceptowane będą lokalne testy w laboratorium z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Żadne warianty o niepewnym znaczeniu (VUS) nie będą dozwolone.

• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zgodnie z RECIST 1.1.
• Uczestnicy muszą mieć co najmniej jedną zmianę uznaną za bezpieczną do biopsji i być gotowi do poddania się obowiązkowym biopsjom (przed leczeniem, w trakcie leczenia, PD). Można zapisać do 10 uczestników z chorobą niemożliwą do biopsji.
• Uczestnicy powinni wykazywać postępującą chorobę podczas przyjmowania PARPi jako poprzedniej terapii lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii PARPi. Odpowiedź na wcześniejsze PARPi nie jest wymagana.
• Uczestnicy mogli otrzymać chemioterapię w przerwie między PARPi a rejestracją.

Faza II SCLC i EP-SCNC

• Nawracający potwierdzony histologicznie lub cytologicznie SCLC lub EP-SCNC po co najmniej jednej wcześniejszej terapii opartej na platynie.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zgodnie z RECIST 1.1.
• Uczestnicy muszą mieć co najmniej jedną zmianę uznaną za bezpieczną do biopsji i być chętni do poddania się obowiązkowym biopsjom (pre-Tumor, On-Treatment, PD). Można zapisać do 10 uczestników z chorobą niemożliwą do biopsji.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Uczestnicy, którzy otrzymują jakiekolwiek inne badane środki lub jednocześnie otrzymują ogólnoustrojowe terapie przeciwnowotworowe.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do badanych leków lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Uczestnicy z objawowymi przerzutami do mózgu.
• Uczestnicy wymagający leczenia silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A lub inhibitorami UGT1A1 w planowanym okresie leczenia badawczego sacituzumabem govitecan.
• Uczestnicy, o których wiadomo, że są homozygotami pod względem wariantu allelu UGT1A1*28 z poważnie obniżoną aktywnością UGT1A1.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ badane leki mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki badanymi lekami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona badanymi lekami. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Uczestnicy z zaburzeniami mielosupresyjnymi lub ostrą białaczką szpikową.
• Uczestnicy HIV-pozytywni z następującym wyjątkiem: Pacjenci z długotrwałym (> 5 lat) HIV leczeni antyretrowirusowo > 1 miesiąc (niewykrywalne miano wirusa HIV i liczba CD4 > 150 komórek/mikrol) mogą kwalifikować się, jeśli główny badacz stwierdzi, że nie przewiduje się wystąpienia objawów klinicznych istotne interakcje lek-lek.
• Uczestnicy z dowodami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), chyba że miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane.
• Uczestnicy zakażeni HCV z następującymi wyjątkami: Uczestnicy z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą być leczeni i wyleczeni. W przypadku uczestników z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.