Uno studio di fase I/II su Sacituzumab Govitecan più Berzosertib nel carcinoma polmonare a piccole cellule, nel carcinoma neuroendocrino extrapolmonare a piccole cellule e nei tumori con deficit di ricombinazione omologa resistenti agli inibitori di PARP

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Tutte le fasi e coorti

-I soggetti non devono aver ricevuto chemioterapia o subito interventi chirurgici importanti entro 2 settimane e radioterapia entro 24 ore prima del ciclo 1 giorno 1.

• Età maggiore o uguale a 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di sacituzumab govitecan in combinazione con e berzosertib nei partecipanti
• Performance status ECOG minore o uguale a 2

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti maggiore o uguale a 3.000/mcL
  • Emoglobina maggiore o uguale a 9,0 g/dL
  • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mcL
  • piastrine maggiore o uguale a 100.000/mcL
  • bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) minore o uguale a 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale
  • creatinina entro i normali limiti istituzionali

O

--clearance della creatinina maggiore o uguale a 30 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale

(calcolato con la formula di Cockcroft-Gault).

• Possono essere inclusi partecipanti con metastasi cerebrali neurologicamente stabili definite come metastasi asintomatiche o metastasi trattate che non presentano evidenza di progressione o emorragia per almeno 2 settimane dopo il trattamento (compresa la radioterapia cerebrale). I partecipanti devono interrompere qualsiasi corticosteroide sistemico per il trattamento delle metastasi cerebrali per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento.
• Possono essere arruolati partecipanti precedentemente trattati con inibitori della topoisomerasi 1/2.
• Gli effetti dei farmaci in studio combinati sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti dello studio così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima di ingresso nello studio, durante l'assunzione dei farmaci in studio e per 6 mesi dopo la somministrazione del farmaco in studio (berzosertib o sacituzumab govitecan). Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Fase I

-Partecipanti con tumori solidi avanzati istologicamente o citologicamente confermati con progressione su almeno una precedente chemioterapia.

Coorte HRD di fase II

- Cancro HRD noto e prove documentate di almeno UNO o PIÙ dei seguenti:

-- Mutazione somatica patogena o probabile patogena o alterazione inattivante di un gene coinvolto nella ricombinazione omologa (BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D o RAD54L) riparazione nel tumore. Saranno accettati test locali in laboratori certificati dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). No

saranno ammesse varianti di significato incerto (VUS).

• Se questa alterazione viene identificata in un test dell'acido deossiribonucleico del tumore circolante (ctDNA), la frazione allelica-variante deve essere > 20% per indicare la rilevanza per il clone tumorale predominante
• La mutazione in uno o più altri geni coinvolti nella riparazione della ricombinazione del DNA omologo nel tumore può essere inclusa a discrezione dello sperimentatore

riservatezza

--- Deficit di riparazione della ricombinazione omologa mediante firma genomica nel tumore mediante BROCA-HR, Foundation One o test equivalente

--Presenza di mutazione/variante germinale patogena o probabile patogena in BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D o RAD54L. Le mutazioni della linea germinale in altri geni HR saranno prese in considerazione a discrezione dello sperimentatore. Saranno accettati test locali in laboratori certificati dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Non saranno ammesse varianti di significato incerto (VUS).

• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, secondo RECIST 1.1.
• I partecipanti devono avere almeno una lesione ritenuta sicura per la biopsia ed essere disposti a sottoporsi a biopsie obbligatorie (pre-trattamento, in trattamento, PD). Possono essere arruolati fino a 10 partecipanti con malattia non biopsiabile.
• I partecipanti devono aver dimostrato una malattia progressiva durante l'assunzione di un PARPi come terapia precedente o entro 6 mesi dal completamento della terapia PARPi. Non è richiesta risposta al PARPi precedente.
• I partecipanti potrebbero aver ricevuto la chemioterapia nell'intervallo tra PARPi e l'arruolamento.

Fase II SCLC e EP-SCNC

• SCLC o EP-SCNC ricorrente confermato istologicamente o citologicamente dopo almeno una precedente terapia a base di platino.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, secondo RECIST 1.1.
• I partecipanti devono avere almeno una lesione ritenuta sicura per la biopsia ed essere disposti a sottoporsi a biopsie obbligatorie (pre-tumore, in trattamento, PD). Possono essere arruolati fino a 10 partecipanti con malattia non biopsiabile.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• - Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali o terapie antitumorali sistemiche concomitanti.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ai farmaci in studio o ad altri agenti utilizzati nello studio.
• Partecipanti con metastasi cerebrali sintomatiche.
• - Partecipanti che richiedono un trattamento con forti inibitori o induttori del CYP3A o con inibitori dell'UGT1A1 durante il periodo pianificato del trattamento sperimentale con sacituzumab govitecan.
• Partecipanti noti per essere omozigoti per l'allele variante UGT1A1*28 con attività UGT1A1 gravemente ridotta.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché i farmaci in studio hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con i farmaci in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con i farmaci in studio. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Partecipanti con disturbi mielosoppressivi o leucemia mieloide acuta.
• Partecipanti HIV positivi con la seguente eccezione: Pazienti con HIV di lunga data (> 5 anni) in terapia antiretrovirale > 1 mese (carica virale HIV non rilevabile e conta di CD4 > 150 cellule/microL) possono essere idonei se il ricercatore principale determina l'assenza di significative interazioni farmaco-farmaco.
• - Partecipanti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), a meno che la carica virale dell'HBV non debba essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata.
• Partecipanti con infezione da HCV con le seguenti eccezioni: I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i partecipanti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile.