Tigilanol Tiglate 联合 Pembrolizumab 在 IIIB 至 IV 期 M1c 黑色素瘤中的试验

纳入标准：

如果患者符合以下所有标准，则他们将有资格参与研究：

1. 愿意并能够在任何协议要求的程序之前为研究提供书面知情同意书，并遵守所有当地和研究要求。 （注意：如果患者无法提供书面知情同意书，法律上可接受的代表可以代表他们提供同意书）。
2. 在提供知情同意书之日是至少 18 岁的成年人。
3. 经组织学确诊为 IIIB 至 IV M1c 期黑色素瘤（AJCC 第 8 版），不建议对其进行手术。 只有以前接触过检查点抑制剂的患者才有资格。 BRAF V600+ 患者允许先前接受 BRAF 抑制剂治疗。
4. 根据 RECIST v1.1 有可测量的疾病，包括皮肤或皮下肿瘤，或区域淋巴结，包括 ≥ 1 个可触及且适合瘤内注射的靶肿瘤和 ≥ 1 个指定为非注射肿瘤以供观察的靶肿瘤，可以通过以下方法准确测量对比增强 CT 或 MRI，由研究者的当地放射学评估。
5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
6. 预期寿命超过 12 周。

7. 具有如下定义的足够器官功能。 样本必须在研究治疗开始前 10 天内采集。

   血液学：

   中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/µL 血小板 ≥ 100 000/µL 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L1

   肾脏

   肌酐 OR 测量或计算的 2 肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）≤ 1.5 × ULN 或

   对于肌酐水平 > 1.5 × 机构 ULN 的患者，≥ 30 mL/min

   肝脏

   总胆红素：≤ 1.5 × ULN 或直接胆红素 ≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 × ULN 的患者

   AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 × ULN（肝转移患者≤ 5 × ULN）

   凝血

   国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 活化部分凝血活酶时间 (aPTT)：≤ 1.5 × ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

8. 满足以下条件：

   1. 男性患者必须同意从进入研究前筛选的第一天起，在研究参与期间，以及最后治疗日后至少 90 天（一个精子生成周期）内使用充分的避孕措施（定义见下文）。 此外，男性患者必须同意在参与研究期间和最后一次治疗日后至少 90 天内不捐献精子或生孩子。
   2. 如果女性患者未怀孕（如血清 β-人绒毛膜促性腺激素 [βhCG] 妊娠试验阴性）、非母乳喂养、同意在最后一次研究治疗日后至少 120 天内不怀孕，则女性患者有资格参加，并且至少满足以下条件之一：

   i) 不是育龄女性 (WOCBP)（即月经前、手术永久绝育[子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术]或绝经后 ≥ 12 个月且无其他医疗原因），或

ii) WOCBP（即，不是月经前，不是手术永久绝育[子宫切除术，双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术]或绝经后 ≥ 12 个月且没有其他医疗原因），同意使用充分的避孕措施（定义如下） ) 从进入研究前筛选的第一天起，在研究参与期间和最后一个研究治疗日后至少 120 天。

C。适当的避孕措施包括节制性行为（仅当首选避孕方法时）；与抑制排卵相关的口服、阴道内或经皮联合雌激素和孕激素激素避孕药；与抑制排卵相关的口服、注射或植入式纯黄体酮激素避孕药；宫内节育器 (IUD)；宫内激素释放系统 (IUS)；双侧输卵管阻塞；或仅输精管结扎的性伴侣。

排除标准：

如果符合以下任何标准，患者将被排除在研究参与之外：

1. 计划在筛选前 4 周内或在替吉兰醇替格列酯或派姆单抗治疗期间对任何预期目标肿瘤接受瘤内治疗或放疗的患者，或在研究治疗开始后 2 周内接受过放疗的患者。 （注意：患者必须已从所有辐射相关毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗 [≤4 周的放疗] 允许进行 4 周的清除。
2. 紧邻或浸润任何主要动脉或静脉的用于注射的肿瘤。
3. 用于注射的肿瘤位于注射后肿胀可能危及气道的区域。
4. 在气道附近的预期注射肿瘤区域的任何先前干预（这样注射流体的跟踪可能是不可预测的并且可能导致气道肿胀）。
5. 经组织学证实的葡萄膜或粘膜黑色素瘤诊断为唯一预期注射的肿瘤。
6. 在研究治疗开始前 72 小时内进行尿妊娠试验阳性（注意：如果尿试验为阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验）。
7. 在研究治疗开始前 30 天内接种过活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 （注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活病毒疫苗，允许使用；但鼻内流感疫苗[如FluMist®]为减毒活疫苗，不允许使用）。
8. 计划在接受研究治疗期间同时接受其他生物疗法、激素疗法、其他化学疗法来治疗黑色素瘤。
9. 在研究治疗开始前 4 周内接受过以下任何一种治疗；全身抗癌治疗，包括研究药物，或参与了研究药物的研究或使用了研究设备。 （注意：已进入调查研究后续阶段的患者可以参与，只要在前一调查药物最后一次给药后至少 4 周）。 由于先前的治疗，患者必须已从所有 AE 中恢复至 ≤ 1 级或基线时神经病变≤ 2 级的患者可能符合条件。 （注意：如果患者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复）。 （注意：接受全身抗癌治疗的患者可以考虑纳入，前提是出现了 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）的清除期）。
10. 已知、当前或既往有中枢神经系统转移、活动性脑转移和/或癌性脑膜炎。
11. 有任何出血素质或凝血障碍，或正在服用华法林，这会使瘤内注射或活检不安全。
12. 有临床意义的急性或不稳定的心脑血管疾病。
13. 患有严重外周血管疾病的患者，其用于注射的可及肿瘤位于四肢。
14. 先前进行过同种异体组织/实体器官移植。
15. 有过敏反应或严重超敏反应（≥ 3 级）的病史，归因于 tigilanol tiglate 或 pembrolizumab，与 tigilanol tiglate 或 pembrolizumab 具有相似化学或生物成分的化合物，其任何赋形剂或研究中使用的其他药物，或经历过不可接受的检查点抑制剂的毒性。
16. 有需要全身治疗的活动性感染。
17. 在研究治疗开始前 7 天内已知存在免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每日剂量超过 10 毫克泼尼松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。
18. 在过去 3 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 （注意：不排除已接受潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌 [例如，乳腺癌或原位宫颈癌] 患者）。
19. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 （注意：替代疗法 [例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全] 不被视为全身性自身免疫治疗的一种形式，是允许的）。
20. 有非传染性肺炎/间质性肺病史，需要类固醇或目前患有肺炎/间质性肺病。
21. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 和/或乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染史，或已知乙型肝炎抗原 (HbsAg)、乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 或丙型肝炎抗体或 RNA 呈阳性。 （注意：活动丙型肝炎病毒 [HCV] 的定义是已知的丙型肝炎抗体阳性结果和已知的定量 HCV RNA 结果大于测定的检测下限）。
22. 患有已知的精神疾病或药物滥用疾病，会干扰患者配合研究要求的能力。
23. 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据可能混淆研究结果，干扰患者在整个研究期间的参与，或不符合患者参与的最佳利益，在治疗研究者的意见。