Ett försök med Tigilanol Tiglate i kombination med Pembrolizumab i steg IIIB till IV M1c-melanom

Inklusionskriterier:

En patient kommer att vara berättigad till studiedeltagande om de uppfyller ALLA följande kriterier:

1. Är villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke till studien före eventuella protokollkrävda procedurer och att följa alla lokala krav och studiekrav. (Obs: Om en patient inte kan ge skriftligt informerat samtycke kan en juridiskt godtagbar representant ge sitt samtycke å deras vägnar).
2. Är en vuxen som är minst 18 år på dagen för informerat samtycke.
3. Har en histologiskt bekräftad diagnos av melanom som är steg IIIB till IV M1c (AJCC 8:e upplagan) för vilka operation inte rekommenderas. Endast patienter som tidigare exponerats för en checkpoint-hämmare är berättigade. Tidigare behandling med BRAF-hämmare är tillåten för BRAF V600+-patienter.
4. Har mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 inklusive kutana eller subkutana tumörer, eller regionala lymfkörtlar som består av ≥ 1 måltumör tillgänglig och mottaglig för intratumoural injektion och ≥ 1 måltumör betecknad som en icke-injicerad tumör för observation som kan mätas exakt genom kontrastförstärkt CT eller MRT enligt bedömningen av utredarens lokala radiologi.
5. Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.
6. Ha en förväntad livslängd på mer än 12 veckor.

7. Ha adekvat organfunktion enligt definitionen nedan. Prover måste tas inom 10 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.

   Hematologiska:

   Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/µL Trombocyter ≥ 100 000/µL Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL ELLER ≥ 5,6 mmol/L1

   Njur

   Kreatinin ELLER Uppmätt eller beräknad2 kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) ≤ 1,5 × ULN ELLER

   ≥ 30 ml/min för patient med kreatininnivåer > 1,5 × institutionell ULN

   Lever

   Totalt bilirubin: ≤ 1,5 × ULN ELLER direkt bilirubin ≤ ULN för patienter med totala bilirubinnivåer > 1,5 × ULN

   AST (SGOT) och ALAT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN för patienter med levermetastaser)

   Koagulering

   Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT): ≤ 1,5 × ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia

8. Uppfyll följande villkor:

   1. En manlig patient måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (enligt definitionen nedan) från den första dagen av screening innan studiestart, under hela studiedeltagandet och i minst 90 dagar (en spermatogenescykel) efter den sista behandlingsdagen. Dessutom måste manliga patienter gå med på att inte donera spermier eller far barn under hela studiedeltagandet och under minst 90 dagar efter deras sista behandlingsdag.
   2. En kvinnlig patient är berättigad att delta om hon inte är gravid (vilket framgår av negativt serum beta-humant choriongonadotropin [βhCG] graviditetstest), inte ammar, samtycker till att inte bli gravida barn under minst 120 dagar efter deras sista studiedag, och minst ett av följande villkor gäller:

   i) Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) (d.v.s. premenarkal, kirurgiskt permanent steril [hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi] eller ≥ 12 månader efter klimakteriet utan annan medicinsk orsak), eller

ii) En WOCBP (dvs inte premenarkal, inte kirurgiskt permanent steril [hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi] eller inte ≥ 12 månader efter klimakteriet utan annan medicinsk orsak), som samtycker till att använda adekvat preventivmedel (enligt definitionen nedan). ) från den första dagen av screening före studiestart, under hela studiedeltagandet och i minst 120 dagar efter deras sista studiebehandlingsdag.

c. Adekvat preventivmedel inkluderar sexuell avhållsamhet (endast om föredragen preventivmetod); oral, intravaginal eller transdermal kombinerad östrogen- och progesteronhormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning; oral, injicerbar eller implanterbar hormonell preventivmetod som endast innehåller progesteron associerad med hämning av ägglossning; intrauterin enhet (IUD); intrauterint hormonfrisättande system (IUS); bilateral tubal ocklusion; eller endast vasektomiserade sexpartner(s).

Exklusions kriterier:

En patient kommer att uteslutas från studiedeltagande om NÅGOT av följande kriterier gäller:

1. Patienter som planerar att få intratumoral behandling eller strålbehandling mot någon av de avsedda måltumörerna inom 4 veckor före screening, eller under behandling med tigilanoltiglat eller pembrolizumab, eller som har fått strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. (Obs: Patienterna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 4-veckors tvättning är tillåten för palliativ strålning [≤4 veckors strålbehandling] mot icke-CNS-sjukdom).
2. En tumör avsedd för injektion som är omedelbart intill, eller med infiltration i, någon större artär eller ven.
3. En tumör avsedd för injektion lokaliserad i ett område där svullnad efter injektion kan äventyra luftvägarna.
4. Alla tidigare ingrepp i området för den avsedda injicerade tumören i närheten av luftvägarna (så att spårning av den injicerade vätskan kan vara oförutsägbar och kan leda till svullnad av luftvägarna).
5. En histologiskt bekräftad diagnos av uvealt eller mukosalt melanom som den enda avsedda injicerade tumören.
6. Ta ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före start av studiebehandlingen (Obs: Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt kommer ett serumgraviditetstest att krävas).
7. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före start av studiebehandling. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. (Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna, men intranasala influensavacciner [t.ex. FluMist®] är levande försvagade vacciner och är inte tillåtna).
8. Planerar att samtidigt få annan biologisk terapi, hormonbehandling, annan kemoterapi för att behandla sitt melanom under studiebehandlingen.
9. Har fått något av följande inom 4 veckor före start av studiebehandlingen; systemisk anticancerterapi, inklusive prövningsmedel, eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en undersökningsapparat. (Obs: Patienter som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått minst 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet). Patienter måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare behandlingar till ≤ grad 1 eller baselinepatienter med ≤ grad 2 neuropati kan vara berättigade. (Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas). (Obs: Patienter som har fått systemisk anticancerterapi kan övervägas för inkludering förutsatt att en tvättperiod på 4 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, har inträffat).
10. Har känd, aktuell eller historia av metastaser i centrala nervsystemet, aktiv cerebral metastasering och/eller karcinomatös meningit.
11. Har någon blödande diates eller koagulopati, eller tar warfarin, som skulle göra intratumoral injektion eller biopsi osäker.
12. Kliniskt signifikanta akuta eller instabila kardiovaskulära, cerebrovaskulära störningar.
13. Patienter med betydande perifer kärlsjukdom vars tillgängliga tumörer avsedda för injektion är lokaliserade i deras extremiteter.
14. Har tidigare allogen vävnad/fast organtransplantation.
15. Har en historia av allergiska reaktioner eller allvarlig överkänslighet (grad ≥ 3) tillskriven tigilanoltiglat eller pembrolizumab, föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som tigilanoltiglat eller pembrolizumab, något av deras hjälpämnen eller andra medel som används i studien, eller har upplevts oacceptabelt toxicitet för en checkpoint-hämmare.
16. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
17. Har känd immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
18. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren. (Obs: Patienter med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ [t.ex. bröstcancer eller livmoderhalscancer in situ] som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna).
19. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). (Obs: Ersättningsterapi [t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens] anses inte vara en form av systemisk autoimmun behandling och är tillåten).
20. Har en historia av icke-infektiös pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
21. Har känt humant immunbristvirus (HIV) och/eller historia av hepatit B- eller hepatit C-virusinfektioner, eller känd för att vara positiv för hepatit B-antigen (HbsAg), hepatit B-virus (HBV) DNA eller hepatit C-antikropp eller RNA. (Obs: Aktivt hepatit C-virus [HCV] definieras av ett känt positivt hepatit C-antikroppsresultat och kända kvantitativa HCV-RNA-resultat som är större än analysens nedre detektionsgränser).
22. Har en känd psykiatrisk störning eller missbrukssjukdom som skulle störa patientens förmåga att samarbeta med kraven i studien.
23. har en historia av eller aktuella bevis för något tillstånd, behandling eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa patientens deltagande under hela studiens varaktighet eller inte är i patientens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.