Um teste de Tigilanol Tiglate em combinação com Pembrolizumabe no estágio IIIB a IV M1c-melanoma

Critério de inclusão:

Um paciente será elegível para participação no estudo se atender a TODOS os seguintes critérios:

1. Estão dispostos e são capazes de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo antes de quaisquer procedimentos exigidos pelo protocolo e cumprir todos os requisitos locais e do estudo. (Observação: se um paciente não puder fornecer consentimento informado por escrito, um representante legalmente aceitável poderá fornecer consentimento em seu nome).
2. Seja um adulto com pelo menos 18 anos de idade no dia em que forneceu o consentimento informado.
3. Ter um diagnóstico confirmado histologicamente de melanoma que é Estágio IIIB a IV M1c (AJCC 8ª Ed.) para o qual a cirurgia não é recomendada. Apenas pacientes previamente expostos a um inibidor de checkpoint são elegíveis. A terapia prévia com inibidor de BRAF é permitida para pacientes com BRAF V600+.
4. Ter doença mensurável por RECIST v1.1, incluindo tumores cutâneos ou subcutâneos ou linfonodos regionais consistindo em ≥ 1 tumor alvo acessível e passível de injeção intratumoral e ≥ 1 tumor alvo designado como um tumor não injetado para observação que pode ser medido com precisão por TC ou RM com contraste aprimorado conforme avaliado pela radiologia local do investigador.
5. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
6. Têm expectativa de vida de mais de 12 semanas.

7. Ter função de órgão adequada, conforme definido abaixo. As amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início do tratamento do estudo.

   Hematológico:

   Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/µL Plaquetas ≥ 100 000/µL Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL OU ≥ 5,6 mmol/L1

   Renal

   Creatinina OU Depuração de creatinina medida ou calculada2 (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤ 1,5 × LSN OU

   ≥ 30 mL/min para paciente com níveis de creatinina > 1,5 × LSN institucional

   hepático

   Bilirrubina total: ≤ 1,5 × LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 × LSN

   AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN para pacientes com metástases hepáticas)

   Coagulação

   Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT): ≤ 1,5 × ULN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

8. Atender as seguintes condições:

   1. Um paciente do sexo masculino deve concordar em usar contracepção adequada (conforme definido abaixo) desde o primeiro dia de triagem antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 90 dias (um ciclo de espermatogênese) após o último dia de tratamento. Além disso, os pacientes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma ou ter filhos durante a participação no estudo e por pelo menos 90 dias após o último dia de tratamento.
   2. Uma paciente do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (conforme demonstrado pelo teste de gravidez negativo para beta-gonadotrofina coriônica humana [βhCG]), não amamentar, concordar em não conceber filhos por pelo menos 120 dias após o último dia de tratamento do estudo, e pelo menos uma das seguintes condições se aplica:

   i) Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) (isto é, pré-menarca, cirurgicamente permanentemente estéril [histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral] ou ≥ 12 meses após a menopausa sem uma causa médica alternativa), ou

ii) Uma WOCBP (ou seja, não pré-menárquica, não cirurgicamente permanentemente estéril [histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral] ou não ≥ 12 meses pós-menopausa sem uma causa médica alternativa), que concorda em usar contracepção adequada (conforme definido abaixo ) a partir do primeiro dia de triagem antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 120 dias após o último dia de tratamento no estudo.

c. A contracepção adequada inclui a abstinência sexual (somente se o método preferido de controle de natalidade); contracepção hormonal oral, intravaginal ou transdérmica combinada de estrogênio e progesterona associada à inibição da ovulação; contracepção hormonal oral, injetável ou implantável apenas com progesterona associada à inibição da ovulação; dispositivo intrauterino (DIU); sistema liberador de hormônio intrauterino (SIU); oclusão tubária bilateral; ou apenas parceiros sexuais vasectomizados.

Critério de exclusão:

Um paciente será excluído da participação no estudo se QUALQUER um dos seguintes critérios se aplicar:

1. Pacientes que planejam receber tratamento intratumoral ou radioterapia para qualquer um dos tumores alvo pretendidos dentro de 4 semanas antes da triagem, ou durante o tratamento com tigilanol tiglato ou pembrolizumabe, ou que receberam radioterapia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. (Observação: os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteroides e não ter tido pneumonia por radiação. Um washout de 4 semanas é permitido para radiação paliativa [≤4 semanas de radioterapia] para doenças não relacionadas ao SNC).
2. Um tumor destinado a injeção que é imediatamente adjacente ou com infiltração em qualquer artéria ou veia principal.
3. Um tumor destinado a injeção localizado em uma área onde o inchaço pós-injeção pode comprometer as vias aéreas.
4. Qualquer intervenção anterior na área do tumor injetado pretendido nas proximidades das vias aéreas (de modo que o rastreamento do fluido injetado pode ser imprevisível e pode levar ao inchaço das vias aéreas).
5. Um diagnóstico confirmado histologicamente de melanoma uveal ou mucoso como o único tumor injetado pretendido.
6. Ter um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes do início do tratamento do estudo (Nota: Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez de soro).
7. Ter recebido uma vacina viva dentro de 30 dias antes do início do tratamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. (Observação: as vacinas contra influenza sazonal para injeção geralmente são vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, vacinas intranasais contra influenza [por exemplo, FluMist®] são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas).
8. Estão planejando receber outra terapia biológica concomitante, terapia hormonal, outra quimioterapia para tratar seu melanoma durante o tratamento do estudo.
9. Ter recebido qualquer um dos seguintes dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo; terapia anticancerígena sistêmica, incluindo agentes em investigação, ou participou de um estudo de um agente em investigação ou usou um dispositivo em investigação. (Observação: os pacientes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado pelo menos 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior). Os pacientes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou pacientes basais com ≤ neuropatia de Grau 2 podem ser elegíveis. (Observação: se o paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo). (Observação: pacientes que receberam terapia anticancerígena sistêmica podem ser considerados para inclusão, desde que tenha ocorrido um período de washout de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor).
10. Tiver conhecido, atual ou histórico de metástases do sistema nervoso central, metástase cerebral ativa e/ou meningite carcinomatosa.
11. Tem alguma diátese hemorrágica ou coagulopatia, ou está tomando varfarina, o que tornaria insegura a injeção intratumoral ou a biópsia.
12. Distúrbios cerebrovasculares agudos ou instáveis ​​clinicamente significativos.
13. Pacientes com doença vascular periférica significativa cujos tumores acessíveis destinados à injeção estão localizados em suas extremidades.
14. Ter transplante alogênico de tecido/órgão sólido prévio.
15. Tem histórico de reações alérgicas ou hipersensibilidade grave (grau ≥ 3) atribuída ao tigilanol tiglato ou pembrolizumabe, compostos de composição química ou biológica semelhante ao tigilanol tiglato ou pembrolizumabe, qualquer um de seus excipientes ou outros agentes usados ​​no estudo, ou experimentou toxicidade a um inibidor de checkpoint.
16. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
17. Têm imunodeficiência conhecida ou estão recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
18. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. (Observação: pacientes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ [por exemplo, carcinoma de mama ou câncer cervical in situ] que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos).
19. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). (Observação: a terapia de reposição [por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária] não é considerada uma forma de tratamento autoimune sistêmico e é permitida).
20. Tem um histórico de pneumonite não infecciosa/doença pulmonar intersticial que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
21. Ter conhecido o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e/ou história de infecções virais de Hepatite B ou Hepatite C, ou conhecido por ser positivo para o antígeno da Hepatite B (HbsAg), DNA do vírus da Hepatite B (HBV) ou Anticorpo ou RNA da Hepatite C. (Observação: o vírus da hepatite C ativo [HCV] é definido por um resultado positivo conhecido de anticorpos contra hepatite C e resultados quantitativos conhecidos de RNA do HCV superiores aos limites inferiores de detecção do ensaio).
22. Ter um distúrbio psiquiátrico conhecido ou de abuso de substâncias que interfira na capacidade do paciente de cooperar com os requisitos do estudo.
23. Ter um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.