Studie Tigilanol Tiglate v kombinaci s pembrolizumabem ve stadiu IIIB až IV M1c-melanomu

Kritéria pro zařazení:

Pacient bude mít nárok na účast ve studii, pokud splní VŠECHNA z následujících kritérií:

1. Jsou ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studií před jakýmikoli postupy vyžadovanými protokolem a splnit všechny místní a studijní požadavky. (Poznámka: Pokud pacient není schopen poskytnout písemný informovaný souhlas, jeho jménem může souhlas poskytnout právně přijatelný zástupce).
2. V den poskytnutí informovaného souhlasu je zletilá osoba ve věku minimálně 18 let.
3. Mít histologicky potvrzenou diagnózu melanomu, což je stadium IIIB až IV M1c (AJCC 8. vydání), u kterého se operace nedoporučuje. Způsobilí jsou pouze pacienti, kteří byli dříve vystaveni inhibitoru kontrolního bodu. Předchozí léčba inhibitory BRAF je povolena u pacientů s BRAF V600+.
4. Mít měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 včetně kožních nebo podkožních nádorů nebo regionálních lymfatických uzlin sestávajících z ≥ 1 cílového nádoru dostupného a vhodného pro intratumorální injekci a ≥ 1 cílového nádoru označeného jako neinjikovaný nádor pro pozorování, které lze přesně měřit CT nebo MRI se zvýšeným kontrastem, jak bylo vyhodnoceno místní radiologií zkoušejícího.
5. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
6. Mají očekávanou délku života více než 12 týdnů.

7. Mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže. Vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní léčby.

   hematologické:

   Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/µL Krevní destičky ≥ 100 000/µL Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl NEBO ≥ 5,6 mmol/L1

   Renální

   Kreatinin OR Naměřená nebo vypočítaná2 clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤ 1,5 × ULN NEBO

   ≥ 30 ml/min u pacienta s hladinami kreatininu > 1,5 × institucionální ULN

   Jaterní

   Celkový bilirubin: ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro pacienty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN

   AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro pacienty s jaterními metastázami)

   Koagulace

   Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT): ≤ 1,5 × ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

8. Splňte následující podmínky:

   1. Mužský pacient musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (jak je definováno níže) od prvního dne screeningu před vstupem do studie, po dobu trvání účasti ve studii a po dobu alespoň 90 dnů (jeden cyklus spermatogeneze) po jejich posledním dnu léčby. Kromě toho musí pacienti mužského pohlaví souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma nebo otce dětí po dobu účasti ve studii a po dobu alespoň 90 dnů po jejich posledním dnu léčby.
   2. Pacientka se může zúčastnit, pokud není těhotná (jak bylo prokázáno negativním těhotenským testem na beta-lidský choriový gonadotropin [βhCG] v séru), nekojí, souhlasí s tím, že nebude počít děti po dobu nejméně 120 dnů od posledního dne léčby ve studii, a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   i) Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) (tj. premenarchální, chirurgicky trvale sterilní [hysterektomie, bilaterální salpingektomie a bilaterální ooforektomie] nebo ≥ 12 měsíců po menopauze bez alternativní lékařské příčiny), nebo

ii) WOCBP (tj. není premenarchální, není chirurgicky trvale sterilní [hysterektomie, bilaterální salpingektomie a bilaterální ooforektomie] nebo není ≥ 12 měsíců po menopauze bez alternativního lékařského důvodu), který souhlasí s použitím adekvátní antikoncepce (jak je definováno níže) ) od prvního dne screeningu před vstupem do studie, po dobu trvání účasti ve studii a po dobu alespoň 120 dnů po jejich posledním dnu studie.

C. Adekvátní antikoncepce zahrnuje sexuální abstinenci (pouze v případě preferované metody antikoncepce); orální, intravaginální nebo transdermální kombinovaná estrogenová a progesteronová hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace; orální, injekční nebo implantabilní hormonální antikoncepce obsahující pouze progesteron spojená s inhibicí ovulace; nitroděložní tělísko (IUD); intrauterinní hormonální systém (IUS); bilaterální tubární okluze; nebo pouze sexuální partner(y) po vasektomii.

Kritéria vyloučení:

Pacient bude vyloučen z účasti ve studii, pokud platí JAKÉKOLI z následujících kritérií:

1. Pacienti, kteří plánují podstoupit intratumorální léčbu nebo radioterapii kteréhokoli ze zamýšlených cílových nádorů během 4 týdnů před screeningem nebo během léčby tigilanol tiglatem nebo pembrolizumabem, nebo kteří podstoupili radioterapii během 2 týdnů od zahájení studijní léčby. (Poznámka: Pacienti se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebují kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování [≤ 4 týdny radioterapie] na onemocnění mimo CNS je povoleno 4týdenní vymývání).
2. Nádor určený k injekci, který bezprostředně sousedí s jakoukoli hlavní tepnou nebo žílou nebo do ní infiltruje.
3. Nádor určený k injekci lokalizovaný v oblasti, kde by otok po injekci mohl ohrozit dýchací cesty.
4. Jakýkoli předchozí zásah v oblasti zamýšleného injekčního nádoru v blízkosti dýchacích cest (takže sledování vstřikované tekutiny může být nepředvídatelné a mohlo by vést k otoku dýchacích cest).
5. Histologicky potvrzená diagnóza uveálního nebo slizničního melanomu jako jediného zamýšleného injekčně podávaného nádoru.
6. Mějte pozitivní těhotenský test z moči do 72 hodin před zahájením studijní léčby (Poznámka: Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován těhotenský test v séru).
7. Obdrželi živou vakcínu během 30 dnů před zahájením studijní léčby. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. (Poznámka: Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny s usmrceným virem a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce [např. FluMist®] jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny).
8. Plánují souběžnou další biologickou léčbu, hormonální terapii, jinou chemoterapii k léčbě melanomu během studijní léčby.
9. během 4 týdnů před zahájením studijní léčby jste obdrželi některý z následujících léků; systémovou protinádorovou terapii, včetně zkoumaných látek, nebo se účastnila studie zkoumané látky nebo použila zkoušené zařízení. (Poznámka: Pacienti, kteří vstoupili do následné fáze hodnocené studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly alespoň 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky). Pacienti se museli zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií ≤ 1. stupně nebo mohou být způsobilí pacienti s ≤ 2. stupněm neuropatie. (Poznámka: Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence). (Poznámka: Pacienty, kteří podstoupili systémovou protinádorovou léčbu, lze zvážit pro zařazení za předpokladu, že nastane vymývací období 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší).
10. Mít známé, aktuální nebo anamnézu metastáz do centrálního nervového systému, aktivní mozkové metastázy a/nebo karcinomatózní meningitidu.
11. Máte jakoukoli krvácivou diatézu nebo koagulopatii nebo užíváte warfarin, kvůli kterému by byla intratumorální injekce nebo biopsie nebezpečná.
12. Klinicky významné akutní nebo nestabilní kardiovaskulární, cerebrovaskulární poruchy.
13. Pacienti s významným onemocněním periferních cév, jejichž dostupné nádory určené k injekčnímu podání se nacházejí na končetinách.
14. Proveďte předchozí alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
15. Máte v anamnéze alergické reakce nebo závažnou přecitlivělost (stupeň ≥ 3) přisuzované tigilanol tiglatu nebo pembrolizumabu, sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako tigilanol tiglate nebo pembrolizumab, kterékoli z jejich pomocných látek nebo jiných látek používaných ve studii, nebo jste prodělali nepřijatelné toxicita pro inhibitor kontrolního bodu.
16. Máte aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
17. Mají známou imunodeficienci nebo dostávají chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před zahájením studijní léčby.
18. Máte známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. (Poznámka: Pacienti s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ [např. karcinomem prsu nebo karcinomem děložního čípku in situ], kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni).
19. Máte aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). (Poznámka: Substituční terapie [např. substituční terapie tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy] se nepovažuje za formu systémové autoimunitní léčby a je povolena).
20. Máte v anamnéze neinfekční pneumonitidu / intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo máte současnou pneumonitidu / intersticiální plicní onemocnění.
21. Máte známý virus lidské imunodeficience (HIV) a/nebo máte v anamnéze virovou infekci hepatitidy B nebo hepatitidy C nebo je známo, že je pozitivní na antigen hepatitidy B (HbsAg), DNA viru hepatitidy B (HBV) nebo protilátky nebo RNA hepatitidy C. (Poznámka: Aktivní virus hepatitidy C [HCV] je definován známým pozitivním výsledkem protilátek proti hepatitidě C a známými kvantitativními výsledky HCV RNA vyššími, než jsou spodní limity detekce testu).
22. Mít známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala schopnost pacienta spolupracovat s požadavky studie.
23. mít v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.