Eine Studie mit Tigilanol Tiglate in Kombination mit Pembrolizumab im M1c-Melanom im Stadium IIIB bis IV

Einschlusskriterien:

Ein Patient kommt für die Studienteilnahme infrage, wenn er ALLE der folgenden Kriterien erfüllt:

1. Sind bereit und in der Lage, vor allen protokollpflichtigen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben und alle lokalen und Studienanforderungen zu erfüllen. (Hinweis: Wenn ein Patient nicht in der Lage ist, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, kann ein gesetzlich zulässiger Vertreter in seinem Namen die Einwilligung erteilen).
2. Sie sind am Tag der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt.
3. Haben Sie eine histologisch bestätigte Melanomdiagnose im Stadium IIIB bis IV M1c (AJCC 8. Aufl.), für die eine Operation nicht empfohlen wird. Nur Patienten, die zuvor einem Checkpoint-Inhibitor ausgesetzt waren, kommen in Frage. Bei Patienten mit BRAF V600+ ist eine vorherige Behandlung mit BRAF-Inhibitoren zulässig.
4. Eine messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 haben, einschließlich kutaner oder subkutaner Tumore oder regionaler Lymphknoten, die aus ≥ 1 Zieltumor bestehen, der für eine intratumorale Injektion zugänglich und zugänglich ist, und ≥ 1 Zieltumor, der als nicht injizierter Tumor zur Beobachtung ausgewiesen ist, der genau gemessen werden kann durch kontrastverstärktes CT oder MRT, wie durch die Radiologie des Prüfarztes vor Ort beurteilt.
5. Einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben.
6. Haben Sie eine Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.

7. Haben Sie eine angemessene Organfunktion wie unten definiert. Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.

   Hämatologisch:

   Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/µl Thrombozyten ≥ 100.000/µl Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl ODER ≥ 5,6 mmol/l1

   Nieren

   Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete2 Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 × ULN ODER

   ≥ 30 ml/min bei Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 × ULN der Institution

   Leber

   Gesamtbilirubin: ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 × ULN

   AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen)

   Gerinnung

   International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT): ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen

8. Erfüllen Sie die folgenden Bedingungen:

   1. Ein männlicher Patient muss zustimmen, ab dem ersten Tag des Screenings vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 90 Tage (ein Spermatogenesezyklus) nach seinem letzten Behandlungstag eine angemessene Verhütung (wie unten definiert) anzuwenden. Darüber hinaus müssen männliche Patienten zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 90 Tage nach ihrem letzten Behandlungstag kein Sperma zu spenden oder Kinder zu zeugen.
   2. Eine weibliche Patientin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (nachgewiesen durch einen Schwangerschaftstest mit negativem Serum-beta-humanes Choriongonadotropin [βhCG]), nicht stillt, zustimmt, für mindestens 120 Tage nach ihrem letzten Studienbehandlungstag keine Kinder zu zeugen, und mindestens eine der folgenden Bedingungen gilt:

   i) Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) (d. h. prämenarchal, chirurgisch dauerhaft steril [Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Ovarektomie] oder ≥ 12 Monate nach der Menopause ohne alternative medizinische Ursache) oder

ii) Ein WOCBP (d. h. nicht prämenarchal, nicht chirurgisch dauerhaft steril [Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Ovarektomie] oder nicht ≥ 12 Monate nach der Menopause ohne alternativen medizinischen Grund), der sich bereit erklärt, eine angemessene Empfängnisverhütung (wie unten definiert) anzuwenden ) ab dem ersten Tag des Screenings vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 120 Tage nach ihrem letzten Studienbehandlungstag.

c. Zu einer angemessenen Empfängnisverhütung gehört sexuelle Abstinenz (nur wenn bevorzugte Methode der Empfängnisverhütung); orale, intravaginale oder transdermale kombinierte hormonelle Östrogen- und Progesteron-Kontrazeption in Verbindung mit der Ovulationshemmung; orale, injizierbare oder implantierbare hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Progesteron in Verbindung mit der Ovulationshemmung; Intrauterinpessar (IUP); intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS); bilateraler Tubenverschluss; oder nur vasektomierte Sexualpartner.

Ausschlusskriterien:

Ein Patient wird von der Studienteilnahme ausgeschlossen, wenn EINES der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Patienten, die planen, innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder während der Behandlung mit Tigilanol Tiglat oder Pembrolizumab eine intratumorale Behandlung oder Strahlentherapie gegen einen der vorgesehenen Zieltumoren zu erhalten, oder die innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung eine Strahlentherapie erhalten haben. (Hinweis: Die Patienten müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung ist eine 4-wöchige Auswaschung zulässig [≤4 Wochen Strahlentherapie] bei Nicht-ZNS-Erkrankungen).
2. Ein Tumor, der zur Injektion bestimmt ist und unmittelbar an eine größere Arterie oder Vene angrenzt oder in diese eindringt.
3. Ein Tumor, der zur Injektion bestimmt ist und sich in einem Bereich befindet, in dem eine Schwellung nach der Injektion die Atemwege beeinträchtigen könnte.
4. Jeder frühere Eingriff im Bereich des beabsichtigten injizierten Tumors in der Nähe der Atemwege (so dass die Verfolgung der injizierten Flüssigkeit unvorhersehbar sein und zu einer Schwellung der Atemwege führen kann).
5. Eine histologisch bestätigte Diagnose eines Aderhaut- oder Schleimhautmelanoms als einziger beabsichtigter injizierter Tumor.
6. Haben Sie innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest (Hinweis: Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich).
7. Innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten haben. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG)- und Typhus-Impfstoff. (Anmerkung: Saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen abgetötete Virusimpfstoffe und sind erlaubt; intranasale Influenza-Impfstoffe [z. B. FluMist®] sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und sind nicht erlaubt).
8. Planen, gleichzeitig eine andere biologische Therapie, eine Hormontherapie oder eine andere Chemotherapie zur Behandlung ihres Melanoms während der Studienbehandlung zu erhalten.
9. innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eines der folgenden erhalten haben; systemische Krebstherapie, einschließlich Prüfsubstanzen, oder hat an einer Studie mit einer Prüfsubstanz teilgenommen oder hat ein Prüfprodukt verwendet. (Hinweis: Patienten, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange die letzte Dosis des vorherigen Prüfpräparats mindestens 4 Wochen zurückliegt). Die Patienten müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 erholt haben oder Ausgangspatienten mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 können geeignet sein. (Hinweis: Wenn sich der Patient einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben). (Anmerkung: Patienten, die eine systemische Krebstherapie erhalten haben, können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden, vorausgesetzt, dass eine Auswaschphase von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, aufgetreten ist).
10. Bekannte, aktuelle oder Vorgeschichte von Metastasen des Zentralnervensystems, aktiver zerebraler Metastasierung und/oder karzinomatöser Meningitis.
11. Haben Sie eine Blutungsdiathese oder Koagulopathie oder nehmen Sie Warfarin ein, was eine intratumorale Injektion oder Biopsie unsicher machen würde.
12. Klinisch signifikante akute oder instabile kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre Erkrankungen.
13. Patienten mit einer signifikanten peripheren Gefäßerkrankung, deren zugängliche Tumore, die zur Injektion vorgesehen sind, sich in ihren Extremitäten befinden.
14. Haben Sie zuvor eine allogene Gewebe- / solide Organtransplantation.
15. allergische Reaktionen oder schwere Überempfindlichkeit (Grad ≥ 3) in der Vorgeschichte auf Tigilanoltiglat oder Pembrolizumab, Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Tigilanoltiglat oder Pembrolizumab, einen ihrer Hilfsstoffe oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückgeführt wurden oder inakzeptable Erfahrungen gemacht haben Toxizität für einen Checkpoint-Inhibitor.
16. Haben Sie eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
17. Haben Sie eine bekannte Immunschwäche oder erhalten Sie eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
18. Haben Sie eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. (Hinweis: Patientinnen mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ [z. B. Mammakarzinom oder Gebärmutterhalskrebs in situ], die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen).
19. Haben Sie eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). (Hinweis: Ersatztherapie [z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz] gilt nicht als Form der systemischen Autoimmunbehandlung und ist zulässig).
20. Haben Sie eine Vorgeschichte von nicht infektiöser Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder haben Sie eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
21. Bekanntes humanes Immundefizienzvirus (HIV) und/oder Vorgeschichte von Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virusinfektionen oder bekanntermaßen positiv für Hepatitis-B-Antigen (HbsAg), Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA oder Hepatitis-C-Antikörper oder -RNA. (Hinweis: Aktives Hepatitis-C-Virus [HCV] wird definiert durch ein bekanntes positives Hepatitis-C-Antikörper-Ergebnis und bekannte quantitative HCV-RNA-Ergebnisse, die größer sind als die unteren Nachweisgrenzen des Assays).
22. Haben Sie eine bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten.
23. eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie haben, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.