Badanie Tigilanolu Tiglate w skojarzeniu z pembrolizumabem w stadium IIIB do IV czerniaka M1c

Kryteria przyjęcia:

Pacjent kwalifikuje się do udziału w badaniu, jeśli spełnia WSZYSTKIE poniższe kryteria:

1. Są chętni i zdolni do udzielenia pisemnej świadomej zgody na badanie przed wszelkimi procedurami wymaganymi w protokole oraz do przestrzegania wszystkich wymagań lokalnych i wymagań dotyczących badania. (Uwaga: jeśli pacjent nie jest w stanie wyrazić pisemnej świadomej zgody, zgodę w jego imieniu może wyrazić prawnie akceptowany przedstawiciel).
2. są pełnoletni, co najmniej 18 lat w dniu wyrażenia świadomej zgody.
3. Mieć potwierdzoną histologicznie diagnozę czerniaka w stadium IIIB do IV M1c (AJCC 8th Ed.), u którego operacja nie jest zalecana. Kwalifikują się tylko pacjenci narażeni wcześniej na działanie inhibitora punktu kontrolnego. U pacjentów z BRAF V600+ dozwolona jest wcześniejsza terapia inhibitorem BRAF.
4. mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST v1.1, w tym guzy skórne lub podskórne lub regionalne węzły chłonne składające się z ≥ 1 docelowego guza dostępnego i nadającego się do wstrzyknięcia do guza oraz ≥ 1 docelowego guza oznaczonego jako guz nienastrzyknięty do obserwacji, który można dokładnie zmierzyć za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym, zgodnie z oceną radiologii lokalnej placówki badacza.
5. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1.
6. Mają oczekiwaną długość życia powyżej 12 tygodni.

7. Mają odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej. Próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

   Hematologiczne:

   Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/µl Płytki krwi ≥ 100 000/µl Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl LUB ≥ 5,6 mmol/l1

   Nerkowy

   Kreatynina LUB Zmierzony lub obliczony2 klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤ 1,5 × GGN LUB

   ≥ 30 ml/min dla pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 × ULN w placówce

   Wątrobiany

   Bilirubina całkowita: ≤ 1,5 × GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 × GGN

   AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 × GGN (≤ 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)

   Koagulacja

   Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT): ≤ 1,5 × GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

8. Spełnij następujące warunki:

   1. Pacjent płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (zdefiniowanej poniżej) od pierwszego dnia badania przesiewowego przed włączeniem do badania, przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 90 dni (jeden cykl spermatogenezy) po ostatnim dniu leczenia. Ponadto pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia ani ojcostwo dzieci przez okres udziału w badaniu i co najmniej 90 dni po ostatnim dniu leczenia.
   2. Pacjentka kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży (co wykazano na podstawie ujemnego wyniku testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [βhCG] w surowicy), nie karmi piersią, zgadza się nie zachodzić w ciążę przez co najmniej 120 dni po ostatnim dniu leczenia w ramach badania, i ma zastosowanie co najmniej jeden z następujących warunków:

   i) Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) (tj. przed pierwszą miesiączką, trwale bezpłodna chirurgicznie [histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu i obustronne wycięcie jajników] lub ≥ 12 miesięcy po menopauzie bez alternatywnej przyczyny medycznej), lub

ii) WOCBP (tj. nie przed pierwszą miesiączką, nie trwale bezpłodna chirurgicznie [histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu i obustronne wycięcie jajników] lub nie ≥ 12 miesięcy po menopauzie bez alternatywnej przyczyny medycznej), która zgadza się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (zdefiniowanej poniżej ) od pierwszego dnia badania przesiewowego przed włączeniem do badania, przez czas trwania udziału w badaniu i przez co najmniej 120 dni po ostatnim dniu leczenia w ramach badania.

c. Odpowiednia antykoncepcja obejmuje abstynencję seksualną (tylko w przypadku preferowanej metody antykoncepcji); doustna, dopochwowa lub przezskórna hormonalna antykoncepcja złożona z estrogenu i progesteronu związana z hamowaniem owulacji; hormonalna antykoncepcja doustna, do wstrzykiwania lub wszczepiania zawierająca wyłącznie progesteron, związana z hamowaniem owulacji; wkładka wewnątrzmaciczna (IUD); wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS); obustronna niedrożność jajowodów; lub tylko partnerzy seksualni po wazektomii.

Kryteria wyłączenia:

Pacjent zostanie wykluczony z udziału w badaniu, jeśli ma zastosowanie DOWOLNE z poniższych kryteriów:

1. Pacjenci, którzy planują otrzymać leczenie donowotworowe lub radioterapię dowolnego z zamierzonych guzów docelowych w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub w trakcie leczenia tyglanem tigilanolu lub pembrolizumabem, lub którzy otrzymali radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. (Uwaga: Pacjenci muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 4-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej [≤4 tygodnie radioterapii] w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy).
2. Guz przeznaczony do wstrzyknięcia, który bezpośrednio sąsiaduje lub nacieka do dowolnej głównej tętnicy lub żyły.
3. Guz przeznaczony do wstrzyknięcia zlokalizowany w miejscu, w którym obrzęk po wstrzyknięciu może zagrozić drożności dróg oddechowych.
4. Jakakolwiek wcześniejsza interwencja w obszarze planowanego wstrzyknięcia guza w pobliżu dróg oddechowych (taka, że ​​śledzenie wstrzykniętego płynu może być nieprzewidywalne i może prowadzić do obrzęku dróg oddechowych).
5. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie czerniaka błony naczyniowej lub błony śluzowej jako jedynego planowanego guza wstrzykniętego.
6. Uzyskać pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (Uwaga: jeśli wynik testu z moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, wymagane będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy).
7. Otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpaśca (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. (Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami zawierającymi zabite wirusy i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie [np. FluMist®] są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone).
8. Planują otrzymać jednocześnie inną terapię biologiczną, terapię hormonalną lub inną chemioterapię w celu leczenia czerniaka podczas leczenia w ramach badania.
9. Otrzymał którekolwiek z poniższych w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym badane środki, lub brał udział w badaniu badanego środka lub stosował badane urządzenie. (Uwaga: Pacjenci, którzy weszli w fazę obserwacji badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły co najmniej 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka). Pacjenci muszą ustąpić ze wszystkich zdarzeń niepożądanych z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤ 1. lub wyjściowi pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2. mogą się kwalifikować. (Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania). (Uwaga: pacjentów, którzy otrzymali ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, można rozważyć włączenie do badania, pod warunkiem że wystąpił okres wymywania wynoszący 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy).
10. Znane obecnie lub w przeszłości przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, czynne przerzuty do mózgu i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
11. Masz jakąkolwiek skazę krwotoczną lub koagulopatię lub przyjmujesz warfarynę, co mogłoby spowodować, że wstrzyknięcie do guza lub biopsja byłaby niebezpieczna.
12. Klinicznie istotne ostre lub niestabilne zaburzenia sercowo-naczyniowe, naczyniowo-mózgowe.
13. Pacjenci z istotną chorobą naczyń obwodowych, u których dostępne guzy przeznaczone do iniekcji zlokalizowane są w kończynach.
14. mieć wcześniejszy allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
15. u pacjenta występowały w wywiadzie reakcje alergiczne lub ciężka nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) przypisywane tyglanowi tigilanolu lub pembrolizumabowi, związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do tyglanu tigilanolu lub pembrolizumabowi, którejkolwiek z ich substancji pomocniczych lub innych środków stosowanych w badaniu, lub doświadczyły niedopuszczalnych toksyczność dla inhibitora punktu kontrolnego.
16. Mają aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
17. Mają rozpoznany niedobór odporności lub otrzymują przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
18. Mają znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. (Uwaga: pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ [np. rakiem piersi lub rakiem szyjki macicy in situ], którzy przeszli terapię potencjalnie leczniczą, nie są wykluczeni).
19. Mają czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). (Uwaga: Terapia zastępcza [np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki] nie jest uważana za formę ogólnoustrojowego leczenia autoimmunologicznego i jest dozwolona).
20. Mają historię niezakaźnego zapalenia płuc / śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub mają obecne zapalenie płuc / śródmiąższową chorobę płuc.
21. Stwierdzono zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) i/lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C w wywiadzie lub stwierdzono obecność antygenu zapalenia wątroby typu B (HbsAg), DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub przeciwciał lub RNA wirusa zapalenia wątroby typu C. (Uwaga: Aktywny wirus zapalenia wątroby typu C [HCV] jest definiowany przez znany dodatni wynik na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C i znane ilościowe wyniki HCV RNA przekraczające dolne granice wykrywalności testu).
22. Mieć znane zaburzenie psychiczne lub nadużywanie substancji, które zakłócałoby zdolność pacjenta do współpracy z wymogami badania.
23. Mieć historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta, w opinii prowadzącego badanie.