Een proef met tigilanol-tiglaat in combinatie met pembrolizumab in stadium IIIB tot IV M1c-melanoom

Inclusiecriteria:

Een patiënt komt in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als hij aan ALLE volgende criteria voldoet:

1. Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het onderzoek voorafgaand aan alle protocol-vereiste procedures en om te voldoen aan alle lokale en studievereisten. (Opmerking: als een patiënt geen schriftelijke geïnformeerde toestemming kan geven, kan een wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger namens hem toestemming geven).
2. Een volwassene bent die ten minste 18 jaar oud is op de dag van het geven van geïnformeerde toestemming.
3. Een histologisch bevestigde diagnose van melanoom hebben dat stadium IIIB tot IV M1c is (AJCC 8e ed.) voor wie een operatie niet wordt aanbevolen. Alleen patiënten die eerder zijn blootgesteld aan een checkpoint-remmer komen in aanmerking. Voorafgaande BRAF-remmertherapie is toegestaan ​​voor BRAF V600+-patiënten.
4. Een meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1, waaronder cutane of subcutane tumoren, of regionale lymfeklieren bestaande uit ≥ 1 doeltumor die toegankelijk is en vatbaar is voor intratumorale injectie en ≥ 1 doeltumor die is aangewezen als een niet-geïnjecteerde tumor voor observatie die nauwkeurig kan worden gemeten door contrastversterkte CT of MRI zoals beoordeeld door de radiologie van de lokale locatie van de onderzoeker.
5. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1 hebben.
6. Heb een levensverwachting van meer dan 12 weken.

7. Voldoende orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd. Specimens moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling worden afgenomen.

   hematologisch:

   Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/µL Bloedplaatjes ≥ 100 000/µL Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL OF ≥ 5,6 mmol/L1

   Nier

   Creatinine OF Gemeten of berekend2 creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤ 1,5 × ULN OF

   ≥ 30 ml/min voor patiënt met creatininewaarden > 1,5 × institutionele ULN

   lever

   Totaal bilirubine: ≤ 1,5 × ULN OF direct bilirubine ≤ ULN voor patiënten met totale bilirubinespiegels > 1,5 × ULN

   ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN voor patiënten met levermetastasen)

   Coagulatie

   Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT): ≤ 1,5 × ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

8. Voldoe aan de volgende voorwaarden:

   1. Een mannelijke patiënt moet akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (zoals hieronder gedefinieerd) vanaf de eerste dag van de screening voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen (één spermatogenesecyclus) na de laatste behandelingsdag. Bovendien moeten mannelijke patiënten ermee instemmen geen sperma te doneren of kinderen te verwekken voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na hun laatste behandelingsdag.
   2. Een vrouwelijke patiënt komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is (zoals blijkt uit een negatieve serum beta-humaan choriongonadotrofine [βhCG]-zwangerschapstest), geen borstvoeding geeft, ermee instemt geen kinderen te verwekken gedurende ten minste 120 dagen na hun laatste onderzoeksbehandelingsdag, en er is minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing:

   i) Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) (d.w.z. premenarchaal, chirurgisch permanent steriel [hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie] of ≥ 12 maanden na de menopauze zonder alternatieve medische oorzaak), of

ii) Een WOCBP (d.w.z. niet premenarchaal, niet chirurgisch permanent steriel [hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie] of niet ≥ 12 maanden na de menopauze zonder alternatieve medische oorzaak), die ermee instemt adequate anticonceptie te gebruiken (zoals hieronder gedefinieerd ) vanaf de eerste dag van de screening voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste behandeldag voor het onderzoek.

c. Adequate anticonceptie omvat seksuele onthouding (alleen als anticonceptie de voorkeur heeft); orale, intravaginale of transdermale gecombineerde oestrogeen en progesteron hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van ovulatie; orale, injecteerbare of implanteerbare hormonale anticonceptie met alleen progesteron geassocieerd met remming van de ovulatie; spiraaltje (IUD); intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS); bilaterale occlusie van de eileiders; of alleen gevasectomeerde seksuele partner(s).

Uitsluitingscriteria:

Een patiënt wordt uitgesloten van deelname aan het onderzoek als EEN van de volgende criteria van toepassing is:

1. Patiënten die van plan zijn intratumorale behandeling of radiotherapie te ondergaan voor een van de beoogde doeltumoren binnen 4 weken voorafgaand aan de screening, of tijdens behandeling met tigilanol-tiglaat of pembrolizumab, of die radiotherapie hebben gekregen binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. (Opmerking: patiënten moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 4 weken is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling [≤ 4 weken radiotherapie] voor niet-CZS-ziekte).
2. Een tumor bedoeld voor injectie die zich direct naast of met infiltratie in een belangrijke slagader of ader bevindt.
3. Een tumor die bedoeld is voor injectie en zich bevindt in een gebied waar zwelling na injectie de luchtweg in gevaar kan brengen.
4. Elke eerdere interventie in het gebied van de beoogde geïnjecteerde tumor in de nabijheid van de luchtweg (zodat het volgen van de geïnjecteerde vloeistof onvoorspelbaar kan zijn en kan leiden tot zwelling van de luchtwegen).
5. Een histologisch bevestigde diagnose van uveaal of mucosaal melanoom als de enige bedoelde geïnjecteerde tumor.
6. Een positieve urine-zwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (Opmerking: als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serum-zwangerschapstest vereist).
7. Binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een levend vaccin hebben gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. (Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen dode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins [bijv. FluMist®] zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan).
8. Zijn van plan om gelijktijdig andere biologische therapie, hormonale therapie of andere chemotherapie te krijgen om hun melanoom te behandelen tijdens de studiebehandeling.
9. binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een van de volgende zaken hebben gekregen; systemische antikankertherapie, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt. (Opmerking: Patiënten die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het ten minste 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken). Patiënten moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤ graad 1 of uitgangspatiënten met ≤ graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen. (Opmerking: als de patiënt een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat de studiebehandeling wordt gestart). (Opmerking: patiënten die systemische antikankertherapie hebben gekregen, kunnen in aanmerking komen voor opname op voorwaarde dat een wash-outperiode van 4 weken of 5 halfwaardetijden, welke van de twee korter is, is opgetreden).
10. Bekende, huidige of voorgeschiedenis van metastasen van het centrale zenuwstelsel, actieve hersenmetastasen en/of carcinomateuze meningitis.
11. Een bloedingsdiathese of coagulopathie heeft, of warfarine gebruikt, waardoor intratumorale injectie of biopsie onveilig zou zijn.
12. Klinisch significante acute of onstabiele cardiovasculaire, cerebrovasculaire aandoeningen.
13. Patiënten met significante perifere vasculaire aandoeningen bij wie de toegankelijke tumoren bedoeld voor injectie zich in hun extremiteiten bevinden.
14. Een eerdere allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie hebben ondergaan.
15. Een voorgeschiedenis hebben van allergische reacties of ernstige overgevoeligheid (graad ≥ 3) toegeschreven aan tigilanol-tiglaat of pembrolizumab, verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als tigilanol-tiglaat of pembrolizumab, een van hun hulpstoffen of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt, of een onaanvaardbare ervaring hebben gehad toxiciteit voor een checkpointremmer.
16. Een actieve infectie hebben die systemische therapie vereist.
17. Immunodeficiëntie hebben of chronische systemische therapie met steroïden krijgen (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
18. Een bekende bijkomende maligniteit hebben die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar. (Opmerking: patiënten met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ [bijv. Borstcarcinoom of baarmoederhalskanker in situ] die een potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten).
19. Een actieve auto-immuunziekte hebben waarvoor in de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). (Opmerking: substitutietherapie [bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïde-substitutietherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie] wordt niet beschouwd als een vorm van systemische auto-immuunbehandeling en is toegestaan).
20. Een voorgeschiedenis hebben van niet-infectieuze pneumonitis / interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of een huidige pneumonitis / interstitiële longziekte hebben.
21. Bekend zijn met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) en/of een voorgeschiedenis hebben van hepatitis B- of hepatitis C-virusinfecties, of waarvan bekend is dat ze positief zijn voor hepatitis B-antigeen (HbsAg), hepatitis B-virus (HBV) DNA of hepatitis C-antilichaam of RNA. (Opmerking: actief hepatitis C-virus [HCV] wordt gedefinieerd door een bekend positief hepatitis C-antilichaamresultaat en bekende kwantitatieve HCV-RNA-resultaten die groter zijn dan de onderste detectielimieten van de assay).
22. Een bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornis hebben die het vermogen van de patiënt om mee te werken aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren.
23. een geschiedenis hebben van of actueel bewijs hebben van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend Onderzoeker.