Un essai du tigilanol tiglate en association avec le pembrolizumab dans le mélanome M1c de stade IIIB à IV

Critère d'intégration:

Un patient sera éligible pour participer à l'étude s'il répond à TOUS les critères suivants :

1. Sont disposés et capables de fournir un consentement éclairé écrit pour l'étude avant toute procédure requise par le protocole et de se conformer à toutes les exigences locales et d'étude. (Remarque : Si un patient n'est pas en mesure de fournir un consentement éclairé écrit, un représentant légalement acceptable peut donner son consentement en son nom).
2. Êtes un adulte âgé d'au moins 18 ans le jour où vous donnez votre consentement éclairé.
3. Avoir un diagnostic histologiquement confirmé de mélanome de stade IIIB à IV M1c (AJCC 8e éd.) pour lequel la chirurgie n'est pas recommandée. Seuls les patients précédemment exposés à un inhibiteur de point de contrôle sont éligibles. Un traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF est autorisé pour les patients BRAF V600+.
4. Avoir une maladie mesurable selon RECIST v1.1, y compris des tumeurs cutanées ou sous-cutanées, ou des ganglions lymphatiques régionaux constitués de ≥ 1 tumeur cible accessible et se prêtant à une injection intratumorale et ≥ 1 tumeur cible désignée comme une tumeur non injectée pour observation qui peut être mesurée avec précision par CT ou IRM à contraste amélioré, tel qu'évalué par la radiologie du site local de l'investigateur.
5. Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
6. Avoir une espérance de vie de plus de 12 semaines.

7. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous. Les échantillons doivent être prélevés dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude.

   Hématologique:

   Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/µL Plaquettes ≥ 100 000/µL Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL OU ≥ 5,6 mmol/L1

   Rénal

   Créatinine OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée2 (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≤ 1,5 × LSN OU

   ≥ 30 mL/min pour les patients présentant des taux de créatinine > 1,5 × LSN institutionnelle

   Hépatique

   Bilirubine totale : ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les patients avec des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN

   AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques)

   Coagulation

   Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) : ≤ 1,5 × LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

8. Remplir les conditions suivantes :

   1. Un patient de sexe masculin doit accepter d'utiliser une contraception adéquate (telle que définie ci-dessous) à partir du premier jour de dépistage avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 90 jours (un cycle de spermatogenèse) après son dernier jour de traitement. De plus, les patients de sexe masculin doivent accepter de ne pas donner de sperme ou d'avoir des enfants pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 90 jours après leur dernier jour de traitement.
   2. Une patiente est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte (comme démontré par un test de grossesse sérique bêta-gonadotrophine chorionique humaine [βhCG] négatif), n'allaite pas, accepte de ne pas concevoir d'enfants pendant au moins 120 jours après leur dernier jour de traitement à l'étude, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

   i) Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) (c'est-à-dire, pré-ménarchée, chirurgicalement stérile en permanence [hystérectomie, salpingectomie bilatérale et ovariectomie bilatérale] ou ≥ 12 mois après la ménopause sans cause médicale alternative), ou

ii) A WOCBP (c'est-à-dire non pré-ménarchique, non chirurgicalement stérile en permanence [hystérectomie, salpingectomie bilatérale et ovariectomie bilatérale] ou non ≥ 12 mois après la ménopause sans autre cause médicale), qui accepte d'utiliser une contraception adéquate (telle que définie ci-dessous) ) à partir du premier jour de dépistage avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 120 jours après leur dernier jour de traitement à l'étude.

c. Une contraception adéquate comprend l'abstinence sexuelle (uniquement si la méthode de contraception préférée) ; la contraception hormonale combinée orale, intravaginale ou transdermique à base d'oestrogènes et de progestérone associée à une inhibition de l'ovulation ; la contraception hormonale orale, injectable ou implantable à progestérone seule associée à une inhibition de l'ovulation ; dispositif intra-utérin (DIU); système intra-utérin de libération d'hormones (IUS); occlusion tubaire bilatérale ; ou seulement partenaire(s) sexuel(s) vasectomisé(s).

Critère d'exclusion:

Un patient sera exclu de la participation à l'étude si l'UN des critères suivants s'applique :

1. Patients qui prévoient de recevoir un traitement intratumoral ou une radiothérapie pour l'une des tumeurs cibles prévues dans les 4 semaines précédant le dépistage, ou pendant le traitement par le tiglate de tigilanol ou le pembrolizumab, ou qui ont reçu une radiothérapie dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. (Remarque : les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux rayonnements, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage de 4 semaines est autorisé pour la radiothérapie palliative [≤ 4 semaines de radiothérapie] pour une maladie non liée au SNC).
2. Tumeur destinée à être injectée qui est immédiatement adjacente à une artère ou veine majeure ou qui s'infiltre dans celle-ci.
3. Une tumeur destinée à l'injection située dans une zone où le gonflement post-injection pourrait compromettre les voies respiratoires.
4. Toute intervention antérieure dans la zone de la tumeur injectée prévue à proximité des voies respiratoires (de sorte que le suivi du fluide injecté peut être imprévisible et entraîner un gonflement des voies respiratoires).
5. Un diagnostic histologiquement confirmé de mélanome uvéal ou muqueux comme seule tumeur injectée prévue.
6. Avoir un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures avant le début du traitement à l'étude (Remarque : si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire).
7. Avoir reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début du traitement à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. (Remarque : les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux [par exemple, FluMist®] sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés).
8. Prévoyez de recevoir simultanément une autre thérapie biologique, une hormonothérapie, une autre chimiothérapie pour traiter leur mélanome pendant le traitement de l'étude.
9. Avoir reçu l'un des éléments suivants dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; traitement anticancéreux systémique, y compris les agents expérimentaux, ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental. (Remarque : les patients qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé au moins 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent). Les patients doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs à ≤ Grade 1 ou les patients de référence avec une neuropathie ≤ Grade 2 peuvent être éligibles. (Remarque : si le patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement de l'étude). (Remarque : les patients qui ont reçu un traitement anticancéreux systémique peuvent être considérés pour l'inclusion à condition qu'une période de sevrage de 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte, ait eu lieu).
10. Avoir connu, actuel ou des antécédents de métastases du système nerveux central, de métastases cérébrales actives et/ou de méningite carcinomateuse.
11. Vous avez une diathèse hémorragique ou une coagulopathie, ou vous prenez de la warfarine, ce qui rendrait l'injection intratumorale ou la biopsie dangereuse.
12. Troubles cardiovasculaires, cérébrovasculaires aigus ou instables cliniquement significatifs.
13. Patients atteints d'une maladie vasculaire périphérique importante dont les tumeurs accessibles destinées à l'injection sont situées dans leurs extrémités.
14. Avoir une allogreffe de tissu/organe solide préalable.
15. Avoir des antécédents de réactions allergiques ou d'hypersensibilité sévère (Grade ≥ 3) attribuées au tiglate de tigilanol ou au pembrolizumab, à des composés de composition chimique ou biologique similaire au tiglate de tigilanol ou au pembrolizumab, à l'un de leurs excipients ou à d'autres agents utilisés dans l'étude, ou ont subi des toxicité à un inhibiteur de point de contrôle.
16. Avoir une infection active nécessitant un traitement systémique.
17. Avoir une immunodéficience connue ou recevoir une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.
18. Avoir une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. (Remarque : les patients atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ [par exemple, un carcinome du sein ou un cancer du col de l'utérus in situ] qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus).
19. Avoir une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). (Remarque : la thérapie de remplacement [par exemple, la thyroxine, l'insuline ou une corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire] n'est pas considérée comme une forme de traitement auto-immun systémique et est autorisée).
20. Avoir des antécédents de pneumonie non infectieuse / maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie / maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
21. Avoir le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu et/ou des antécédents d'infections virales de l'hépatite B ou de l'hépatite C, ou être positif pour l'antigène de l'hépatite B (HbsAg), l'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) ou l'anticorps ou l'ARN de l'hépatite C. (Remarque : le virus de l'hépatite C actif [VHC] est défini par un résultat positif connu d'anticorps contre l'hépatite C et des résultats quantitatifs connus d'ARN du VHC supérieurs aux limites inférieures de détection du test).
22. Avoir un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la capacité du patient à coopérer avec les exigences de l'étude.
23. Avoir des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer, de l'avis de l'enquêteur traitant.