Испытание тигиланола тиглата в комбинации с пембролизумабом при стадии IIIB–IV M1c-меланомы

Критерии включения:

Пациент будет иметь право на участие в исследовании, если он соответствует ВСЕМ следующим критериям:

1. Желают и могут предоставить письменное информированное согласие на исследование до любых процедур, требуемых протоколом, и соблюдать все местные требования и требования исследования. (Примечание: если пациент не может предоставить письменное информированное согласие, законный представитель может дать согласие от его имени).
2. Быть совершеннолетним в возрасте не менее 18 лет на день предоставления информированного согласия.
3. Иметь гистологически подтвержденный диагноз меланомы от IIIB до IV M1c (AJCC, 8-е изд.), для которого хирургическое вмешательство не рекомендуется. Только пациенты, ранее подвергавшиеся воздействию ингибитора контрольной точки, имеют право на участие. Предварительная терапия ингибитором BRAF разрешена для пациентов с BRAF V600+.
4. Иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST v1.1, включая кожные или подкожные опухоли или регионарные лимфатические узлы, состоящие из ≥ 1 целевой опухоли, доступной и поддающейся внутриопухолевой инъекции, и ≥ 1 целевой опухоли, обозначенной как неинъекционная опухоль для наблюдения, которая может быть точно измерена с помощью КТ или МРТ с контрастным усилением по оценке местного рентгенолога исследователя.
5. Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
6. Имеют ожидаемую продолжительность жизни более 12 недель.

7. Иметь адекватную функцию органа, как определено ниже. Образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого лечения.

   Гематологические:

   Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл Тромбоциты ≥ 100 000/мкл Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл ИЛИ ≥ 5,6 ммоль/л1

   почечная

   Креатинин ИЛИ Измеренный или рассчитанный2 клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤ 1,5 × ВГН ИЛИ

   ≥ 30 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 × ВГН учреждения

   печеночный

   Общий билирубин: ≤ 1,5 × ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 × ВГН

   АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень)

   Коагуляция

   Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ): ≤ 1,5 × ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов

8. Соблюдайте следующие условия:

   1. Пациент мужского пола должен дать согласие на использование адекватной контрацепции (как определено ниже) с первого дня скрининга до включения в исследование, на протяжении всего участия в исследовании и в течение не менее 90 дней (один цикл сперматогенеза) после последнего дня лечения. Кроме того, пациенты мужского пола должны согласиться не сдавать сперму и не быть отцом детей на время участия в исследовании и в течение как минимум 90 дней после последнего дня лечения.
   2. Женщина-пациентка имеет право на участие, если она не беременна (о чем свидетельствует отрицательный результат теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином [βhCG] в сыворотке), не кормит грудью, соглашается не зачинать детей в течение как минимум 120 дней после последнего дня лечения в рамках исследования, и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   i) не женщина детородного возраста (WOCBP) (т. е. женщина в предменархальном периоде, хирургически постоянно бесплодная [гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия и двусторонняя овариэктомия] или в постменопаузе ≥ 12 месяцев без альтернативной медицинской причины), или

ii) Женщина с WOCBP (т. е. не находящаяся в предменархальном периоде, не стационарная хирургически бесплодная [гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия и двусторонняя овариэктомия] или не находящаяся в постменопаузе ≥ 12 месяцев без альтернативных медицинских причин), которая соглашается использовать адекватные средства контрацепции (как определено ниже). ) с первого дня скрининга до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и не менее 120 дней после последнего дня лечения в исследовании.

в. Адекватная контрацепция включает половое воздержание (только при предпочтительном методе контроля над рождаемостью); пероральная, интравагинальная или трансдермальная комбинированная эстроген-прогестероновая гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции; пероральные, инъекционные или имплантируемые гормональные контрацептивы, содержащие только прогестерон, связанные с ингибированием овуляции; внутриматочная спираль (ВМС); внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС); двусторонняя трубная окклюзия; или только половой партнер(ы) с вазэктомией.

Критерий исключения:

Пациент будет исключен из участия в исследовании, если применим ЛЮБОЙ из следующих критериев:

1. Пациенты, которые планируют пройти внутриопухолевое лечение или лучевую терапию любой из предполагаемых опухолей-мишеней в течение 4 недель до скрининга, или во время лечения тигиланол тиглатом или пембролизумабом, или которые прошли лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. (Примечание: пациенты должны оправиться от всех связанных с радиацией отравлений, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения [≤4 недели лучевой терапии] при заболеваниях, не связанных с ЦНС, допускается 4-недельный вымывание).
2. Опухоль, предназначенная для инъекции, которая непосредственно прилегает к какой-либо крупной артерии или вене или имеет инфильтрацию в нее.
3. Опухоль, предназначенная для инъекции, расположенная в области, где отек после инъекции может нарушить проходимость дыхательных путей.
4. Любое предыдущее вмешательство в области предполагаемой инъекционной опухоли вблизи дыхательных путей (например, отслеживание вводимой жидкости может быть непредсказуемым и может привести к отеку дыхательных путей).
5. Гистологически подтвержденный диагноз увеальной меланомы или меланомы слизистой оболочки как единственной предполагаемой инъекционной опухоли.
6. Иметь положительный результат анализа мочи на беременность в течение 72 часов до начала исследуемого лечения (Примечание: если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность).
7. Получили живую вакцину в течение 30 дней до начала исследуемого лечения. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. (Примечание: вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа [например, FluMist®] являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены).
8. Планируют получать сопутствующую другую биологическую терапию, гормональную терапию, другую химиотерапию для лечения меланомы во время лечения в рамках исследования.
9. Получали что-либо из следующего в течение 4 недель до начала исследуемого лечения; системная противораковая терапия, включая исследуемые агенты, или участие в исследовании исследуемого агента, или использование исследуемого устройства. (Примечание: пациенты, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло не менее 4 недель после последней дозы предыдущего исследуемого агента). Пациенты должны выздороветь от всех НЯ, вызванных предыдущей терапией, до степени ≤ 1, или исходные пациенты с невропатией степени ≤ 2 могут иметь право на участие. (Примечание: если пациент перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения). (Примечание: пациенты, получавшие системную противораковую терапию, могут рассматриваться для включения при условии, что период вымывания составляет 4 недели или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче).
10. Известные, текущие или имеющиеся в анамнезе метастазы в центральную нервную систему, активные метастазы в головной мозг и/или карциноматозный менингит.
11. Имеют геморрагический диатез или коагулопатию, или принимают варфарин, что сделало бы внутриопухолевую инъекцию или биопсию небезопасными.
12. Клинически значимые острые или нестабильные сердечно-сосудистые, цереброваскулярные нарушения.
13. Пациенты со значительным заболеванием периферических сосудов, у которых доступные опухоли, предназначенные для инъекции, расположены на конечностях.
14. Иметь предшествующую аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
15. Иметь в анамнезе аллергические реакции или тяжелую гиперчувствительность (степени ≥ 3), связанные с тигиланол тиглатом или пембролизумабом, соединениями, аналогичными тигиланол тиглату или пембролизумабу по химическому или биологическому составу, любым их вспомогательным веществам или другим агентам, использованным в исследовании, или сталкивались с неприемлемыми токсичность ингибитора контрольной точки.
16. Наличие активной инфекции, требующей системной терапии.
17. Имеют известный иммунодефицит или получают постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день эквивалента преднизона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.
18. Наличие известного дополнительного злокачественного новообразования, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. (Примечание: не исключены пациенты с базально-клеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ [например, карциномой молочной железы или раком шейки матки in situ], которые прошли потенциально излечивающую терапию).
19. Имеют активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). (Примечание: заместительная терапия [например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности] не считается формой системного аутоиммунного лечения и разрешена).
20. Иметь в анамнезе неинфекционный пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
21. Имеют известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и/или вирусные инфекции гепатита В или гепатита С в анамнезе, или известны положительный результат на антиген гепатита В (HbsAg), ДНК вируса гепатита В (ВГВ) или антитела или РНК гепатита С. (Примечание: активный вирус гепатита С [ВГС] определяется известным положительным результатом на антитела к гепатиту С и известными количественными результатами РНК ВГС, превышающими нижние пределы обнаружения анализа).
22. Наличие известного психического расстройства или расстройства, связанного со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать пациенту выполнять требования исследования.
23. Иметь в анамнезе или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать, по мнению лечащего следователя.