Un ensayo de tigilanol tiglate en combinación con pembrolizumab en el estadio IIIB a IV M1c-melanoma

Criterios de inclusión:

Un paciente será elegible para participar en el estudio si cumple con TODOS los siguientes criterios:

1. Están dispuestos y son capaces de dar su consentimiento informado por escrito para el estudio antes de cualquier procedimiento requerido por el protocolo y de cumplir con todos los requisitos locales y del estudio. (Nota: si un paciente no puede dar su consentimiento informado por escrito, un representante legalmente aceptable puede dar su consentimiento en su nombre).
2. Es un adulto de al menos 18 años de edad el día de dar su consentimiento informado.
3. Tener un diagnóstico confirmado histológicamente de melanoma que se encuentre en Etapa IIIB a IV M1c (AJCC 8.ª ed.) para quien no se recomienda la cirugía. Solo los pacientes expuestos previamente a un inhibidor de puntos de control son elegibles. Se permite la terapia previa con inhibidores de BRAF para pacientes con BRAF V600+.
4. Tener una enfermedad medible según RECIST v1.1, incluidos tumores cutáneos o subcutáneos, o ganglios linfáticos regionales que consisten en ≥ 1 tumor objetivo accesible y susceptible de inyección intratumoral y ≥ 1 tumor objetivo designado como tumor no inyectado para observación que se puede medir con precisión mediante CT o MRI con contraste según lo evaluado por la radiología del sitio local del Investigador.
5. Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
6. Tener una esperanza de vida de más de 12 semanas.

7. Tener una función orgánica adecuada como se define a continuación. Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

   Hematológico:

   Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/µL Plaquetas ≥ 100 000/µL Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL O ≥ 5,6 mmol/L1

   Renal

   Creatinina O Aclaramiento de creatinina medido o calculado2 (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤ 1.5 × LSN O

   ≥ 30 ml/min para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 × ULN institucional

   Hepático

   Bilirrubina total: ≤ 1,5 × ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 × ULN

   AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN para pacientes con metástasis hepáticas)

   Coagulación

   Índice normalizado internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT): ≤ 1,5 × ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

8. Cumplir las siguientes condiciones:

   1. Un paciente masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (como se define a continuación) desde el primer día de la selección antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 90 días (un ciclo de espermatogénesis) después de su último día de tratamiento. Además, los pacientes masculinos deben aceptar no donar esperma ni engendrar hijos durante la participación en el estudio y durante al menos 90 días después del último día de tratamiento.
   2. Una paciente es elegible para participar si no está embarazada (como lo demuestra una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta [βhCG] en suero negativa), no está amamantando, acepta no concebir hijos durante al menos 120 días después de su último día de tratamiento del estudio, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   i) No es una mujer en edad fértil (WOCBP) (es decir, premenárquica, quirúrgicamente estéril permanentemente [histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral] o ≥ 12 meses después de la menopausia sin una causa médica alternativa), o

ii) Una WOCBP (es decir, no premenárquica, no quirúrgicamente estéril permanentemente [histerectomía, salpingectomía bilateral y ovariectomía bilateral] o no ≥ 12 meses posmenopáusica sin una causa médica alternativa), que acepta usar un método anticonceptivo adecuado (como se define a continuación ) desde el primer día de selección antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 120 días después del último día de tratamiento del estudio.

C. La anticoncepción adecuada incluye la abstinencia sexual (solo si se prefiere el método anticonceptivo); anticoncepción hormonal combinada de estrógeno y progesterona oral, intravaginal o transdérmica asociada con la inhibición de la ovulación; anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantables de progesterona sola asociados con la inhibición de la ovulación; dispositivo intrauterino (DIU); sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU); oclusión tubárica bilateral; o solo pareja(s) sexual(es) vasectomizada(s).

Criterio de exclusión:

Un paciente será excluido de la participación en el estudio si se aplica CUALQUIERA de los siguientes criterios:

1. Pacientes que planeen recibir tratamiento intratumoral o radioterapia para cualquiera de los tumores diana previstos dentro de las 4 semanas previas a la selección, o durante el tratamiento con tigilanol tiglate o pembrolizumab, o que hayan recibido radioterapia dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. (Nota: los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 4 semanas para la radiación paliativa [≤4 semanas de radioterapia] para enfermedades que no pertenecen al SNC).
2. Un tumor destinado a la inyección que está inmediatamente adyacente a, o con infiltración en, cualquier arteria o vena principal.
3. Un tumor destinado a la inyección ubicado en un área donde la hinchazón posterior a la inyección podría comprometer las vías respiratorias.
4. Cualquier intervención previa en el área del tumor inyectado previsto en la proximidad de las vías respiratorias (de modo que el seguimiento del líquido inyectado puede ser impredecible y podría provocar la inflamación de las vías respiratorias).
5. Un diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma uveal o mucoso como el único tumor inyectado previsto.
6. Tener una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio (Nota: si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero).
7. Haber recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. (Nota: las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza [p. ej., FluMist®] son ​​vacunas vivas atenuadas y no están permitidas).
8. Están planeando recibir otra terapia biológica concomitante, terapia hormonal, otra quimioterapia para tratar su melanoma durante el tratamiento del estudio.
9. Haber recibido cualquiera de los siguientes dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; terapia anticancerosa sistémica, incluidos los agentes en investigación, o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación. (Nota: los pacientes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado al menos 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior). Los pacientes deben haberse recuperado de todos los AA debido a terapias previas a ≤ Grado 1 o los pacientes basales con neuropatía de ≤ Grado 2 pueden ser elegibles. (Nota: si el paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio). (Nota: los pacientes que han recibido terapia anticancerosa sistémica pueden ser considerados para su inclusión siempre que haya ocurrido un período de lavado de 4 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto).
10. Tener metástasis en el sistema nervioso central conocidas, actuales o antecedentes, metástasis cerebral activa y/o meningitis carcinomatosa.
11. Tiene cualquier diátesis hemorrágica o coagulopatía, o está tomando warfarina, que harían insegura la inyección intratumoral o la biopsia.
12. Trastornos cardiovasculares, cerebrovasculares agudos o inestables clínicamente significativos.
13. Pacientes con enfermedad vascular periférica significativa cuyos tumores accesibles destinados a inyección se localicen en sus extremidades.
14. Tener un trasplante alogénico previo de tejido/órgano sólido.
15. Tiene antecedentes de reacciones alérgicas o hipersensibilidad severa (Grado ≥ 3) atribuidas a tigilanol tiglate o pembrolizumab, compuestos de composición química o biológica similar a tigilanol tiglate o pembrolizumab, cualquiera de sus excipientes u otros agentes utilizados en el estudio, o ha experimentado reacciones inaceptables. toxicidad a un inhibidor del punto de control.
16. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
17. Tienen inmunodeficiencia conocida o están recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
18. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. (Nota: los pacientes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ [por ejemplo, carcinoma de mama o cáncer de cuello uterino in situ] que se han sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidos).
19. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). (Nota: la terapia de reemplazo [p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria] no se considera una forma de tratamiento autoinmune sistémico y está permitida).
20. Tiene antecedentes de neumonitis no infecciosa/enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
21. Tiene virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido y/o antecedentes de infecciones virales de hepatitis B o hepatitis C, o se sabe que es positivo para el antígeno de hepatitis B (HbsAg), el ADN del virus de la hepatitis B (VHB) o el anticuerpo o ARN de la hepatitis C. (Nota: el virus de la hepatitis C [VHC] activo se define por un resultado positivo conocido de anticuerpos contra la hepatitis C y resultados cuantitativos conocidos de ARN del VHC superiores a los límites inferiores de detección del ensayo).
22. Tener un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con la capacidad del paciente para cooperar con los requisitos del estudio.
23. Tener antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio o que no sea lo mejor para el paciente participar. a juicio del Investigador tratante.