Et forsøk med Tigilanol Tiglate i kombinasjon med Pembrolizumab i stadium IIIB til IV M1c-melanom

Inklusjonskriterier:

En pasient vil være kvalifisert for studiedeltakelse hvis de oppfyller ALLE følgende kriterier:

1. Er villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke til studien før eventuelle protokollpåkrevde prosedyrer og for å overholde alle lokale krav og studiekrav. (Merk: Hvis en pasient ikke er i stand til å gi skriftlig informert samtykke, kan en juridisk akseptabel representant gi samtykke på deres vegne).
2. Er en voksen minst 18 år på dagen for informert samtykke.
3. Har en histologisk bekreftet diagnose av melanom som er Stage IIIB til IV M1c (AJCC 8th Ed.) for hvem kirurgi ikke anbefales. Kun pasienter som tidligere har vært utsatt for en sjekkpunkthemmer er kvalifisert. Tidligere BRAF-hemmerbehandling er tillatt for BRAF V600+-pasienter.
4. Har målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1 inkludert kutane eller subkutane svulster, eller regionale lymfeknuter som består av ≥ 1 målsvulst tilgjengelig og tilgjengelig for intratumoral injeksjon og ≥ 1 målsvulst utpekt som en ikke-injisert svulst for observasjon som kan måles nøyaktig ved kontrastforsterket CT eller MR som vurdert av etterforskerens lokale radiologi.
5. Ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.
6. Har forventet levealder på mer enn 12 uker.

7. Ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor. Prøver må tas innen 10 dager før start av studiebehandling.

   Hematologisk:

   Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/µL blodplater ≥ 100 000/µL Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL ELLER ≥ 5,6 mmol/L1

   Nyre

   Kreatinin ELLER Målt eller beregnet2 kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤ 1,5 × ULN ELLER

   ≥ 30 ml/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 × institusjonell ULN

   Hepatisk

   Totalt bilirubin: ≤ 1,5 × ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer > 1,5 × ULN

   AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN for pasienter med levermetastaser)

   Koagulasjon

   Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT): ≤ 1,5 × ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

8. Oppfyll følgende betingelser:

   1. En mannlig pasient må godta å bruke adekvat prevensjon (som definert nedenfor) fra første dag av screening før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i minst 90 dager (én spermatogenesesyklus) etter siste behandlingsdag. I tillegg må mannlige pasienter godta å ikke donere sæd eller far barn så lenge studiedeltakelsen varer og i minst 90 dager etter siste behandlingsdag.
   2. En kvinnelig pasient er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid (som vist ved negativ serum beta-human choriongonadotropin [βhCG] graviditetstest), ikke ammer, godtar å ikke bli gravid i minst 120 dager etter deres siste studiebehandlingsdag, og minst ett av følgende forhold gjelder:

   i) Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) (dvs. pre-menarkal, kirurgisk permanent steril [hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi] eller ≥ 12 måneder postmenopausal uten en alternativ medisinsk årsak), eller

ii) En WOCBP (dvs. ikke pre-menarkal, ikke kirurgisk permanent steril [hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi] eller ikke ≥ 12 måneder etter menopausal uten en alternativ medisinsk årsak), som godtar å bruke adekvat prevensjon (som definert nedenfor) ) fra første dag av screening før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og i minst 120 dager etter siste studiedag.

c. Adekvat prevensjon inkluderer seksuell avholdenhet (bare hvis foretrukket prevensjonsmetode); oral, intravaginal eller transdermal kombinert østrogen og progesteron hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning; oral, injiserbar eller implanterbar hormonell prevensjon med kun progesteron assosiert med hemming av eggløsning; intrauterin enhet (IUD); intrauterint hormonfrigjørende system (IUS); bilateral tubal okklusjon; eller bare vasektomisert(e) seksuell(e) partner(er).

Ekskluderingskriterier:

En pasient vil bli ekskludert fra studiedeltakelse hvis NOEN av følgende kriterier gjelder:

1. Pasienter som planlegger å motta intratumoral behandling eller strålebehandling mot noen av de tiltenkte målsvulstene innen 4 uker før screening, eller under behandling med tigilanoltiglat eller pembrolizumab, eller som har mottatt strålebehandling innen 2 uker etter starten av studiebehandlingen. (Merk: Pasienter må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 4-ukers utvasking er tillatt for palliativ stråling [≤4 uker med strålebehandling] til ikke-CNS-sykdom).
2. En svulst beregnet for injeksjon som er umiddelbart ved siden av, eller med infiltrasjon i, en hvilken som helst større arterie eller vene.
3. En svulst beregnet for injeksjon lokalisert i et område der hevelse etter injeksjon kan kompromittere luftveiene.
4. Enhver tidligere intervensjon i området til den tiltenkte injiserte svulsten i nærheten av luftveiene (slik at sporing av den injiserte væsken kan være uforutsigbar og kan føre til hevelse i luftveiene).
5. En histologisk bekreftet diagnose av uveal eller mucosal melanom som den eneste tiltenkte injiserte svulsten.
6. Ta en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før start av studiebehandling (Merk: Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig).
7. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før oppstart av studiebehandling. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. (Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner [f.eks. FluMist®] er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt).
8. Planlegger å motta samtidig annen biologisk terapi, hormonbehandling, annen kjemoterapi for å behandle deres melanom mens de er på studiebehandling.
9. Har mottatt noe av følgende innen 4 uker før start av studiebehandling; systemisk kreftbehandling, inkludert undersøkelsesmidler, eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesanordning. (Merk: Pasienter som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått minst 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel). Pasienter må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere behandlinger til ≤ grad 1 eller baseline pasienter med ≤ grad 2 nevropati kan være kvalifisert. (Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet). (Merk: Pasienter som har mottatt systemisk kreftbehandling kan vurderes for inkludering forutsatt at en utvaskingsperiode på 4 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, har inntruffet).
10. Har kjent, nåværende eller historie med metastaser i sentralnervesystemet, aktiv cerebral metastase og/eller karsinomatøs meningitt.
11. Har noen blødende diatese eller koagulopati, eller tar warfarin, som ville gjøre intratumoral injeksjon eller biopsi utrygg.
12. Klinisk signifikante akutte eller ustabile kardiovaskulære, cerebrovaskulære lidelser.
13. Pasienter med betydelig perifer vaskulær sykdom hvis tilgjengelige svulster beregnet for injeksjon er lokalisert i ekstremitetene.
14. Har tidligere allogent vev/fast organtransplantasjon.
15. Har en historie med allergiske reaksjoner eller alvorlig overfølsomhet (grad ≥ 3) tilskrevet tigilanoltiglat eller pembrolizumab, forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som tigilanoltiglat eller pembrolizumab, noen av deres hjelpestoffer eller andre midler brukt i studien, eller har opplevd uakseptabelt toksisitet til en sjekkpunkthemmer.
16. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
17. Har kjent immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før start av studiebehandling.
18. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene. (Merk: Pasienter med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ [f.eks. brystkarsinom eller livmorhalskreft in situ] som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert).
19. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). (Merk: Erstatningsterapi [f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsuffisiens] regnes ikke som en form for systemisk autoimmun behandling og er tillatt).
20. Har en historie med ikke-infeksiøs pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
21. Har kjent humant immunsviktvirus (HIV) og/eller historie med hepatitt B- eller hepatitt C-virusinfeksjoner, eller kjent for å være positive for hepatitt B-antigen (HbsAg), hepatitt B-virus (HBV) DNA eller hepatitt C-antistoff eller RNA. (Merk: Aktivt hepatitt C-virus [HCV] er definert av et kjent positivt hepatitt C-antistoffresultat og kjente kvantitative HCV RNA-resultater som er større enn de nedre deteksjonsgrensene for analysen).
22. Har en kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som vil forstyrre pasientens evne til å samarbeide med kravene i studien.
23. har en historie med eller nåværende bevis på tilstander, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i pasientens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.