A Tigilanol Tiglate vizsgálata pembrolizumabbal kombinálva IIIB-IV. stádiumú M1c-melanomában

Bevételi kritériumok:

Egy beteg akkor jogosult a vizsgálatban való részvételre, ha megfelel az alábbi MINDEN feltételnek:

1. hajlandóak és képesek írásos beleegyezést adni a vizsgálathoz a protokoll által megkövetelt eljárások előtt, és megfelelnek az összes helyi és vizsgálati követelménynek. (Megjegyzés: Ha a beteg nem tud írásos beleegyezését megadni, a nevében egy jogilag elfogadható képviselő adhat beleegyezést).
2. A tájékoztatáson alapuló beleegyezés megadásának napján legalább 18 éves nagykorú.
3. Szövettanilag megerősített melanoma diagnózisa IIIB–IV. M1c stádiumú (AJCC 8. kiadás), amelynél a műtét nem javasolt. Csak a korábban ellenőrzőpont-gátlóval kezelt betegek jogosultak. A BRAF V600+ betegek előzetes BRAF inhibitor terápiája megengedett.
4. Rendelkezik a RECIST v1.1 szerint mérhető betegséggel, beleértve a bőr vagy szubkután daganatokat, vagy a regionális nyirokcsomókat, amelyek ≥ 1 céldaganatból állnak, amelyek hozzáférhetők és intratumorális injekciózásra alkalmasak, és ≥ 1 céldaganatból állnak, amelyeket nem injektált daganatnak jelöltek meg megfigyelésre, és amely pontosan mérhető kontrasztfokozott CT vagy MRI a vizsgáló helyi radiológiája alapján.
5. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1.
6. A várható élettartam több mint 12 hét.

7. Az alábbiakban meghatározott megfelelő szervműködéssel kell rendelkeznie. A mintákat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül kell begyűjteni.

   Hematológiai:

   Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/µl Thrombocyta ≥ 100 000/µL Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL VAGY ≥ 5,6 mmol/L1

   Vese

   Kreatinin VAGY Mért vagy számított2 kreatinin-clearance (a GFR is használható kreatinin vagy CrCl helyett) ≤ 1,5 × ULN VAGY

   ≥ 30 ml/perc olyan betegeknél, akiknél a kreatininszint > 1,5 × intézményi ULN

   Máj

   Összes bilirubin: ≤ 1,5 × ULN VAGY közvetlen bilirubin ≤ ULN olyan betegeknél, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5 × ULN

   AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN májmetasztázisos betegeknél)

   Alvadás

   Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT): ≤ 1,5 × ULN, kivéve, ha a beteg antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van

8. Teljesítse a következő feltételeket:

   1. A férfibetegnek bele kell egyeznie, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaz (az alábbiakban meghatározottak szerint) a vizsgálatba való belépés előtti Szűrés első napjától, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, és az utolsó kezelési napot követően legalább 90 napig (egy spermatogenezis ciklus). Ezenkívül a férfi betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálatban való részvétel idejére és az utolsó kezelési napjukat követő legalább 90 napig nem adományoznak spermát és nem szülnek gyermeket.
   2. Egy nőbeteg jogosult a részvételre, ha nem terhes (amint azt a szérum béta-humán koriongonadotropin [βhCG] negatív terhességi teszt igazolja), nem szoptat, beleegyezik abba, hogy az utolsó vizsgálati kezelési napot követően legalább 120 napig nem vállal gyermeket, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

   i) Nem fogamzóképes nő (WOCBP) (azaz premenarchális, műtétileg tartósan steril [histerectomia, bilaterális salpingectomia és bilateralis oophorectomia] vagy ≥ 12 hónappal a menopauza után alternatív orvosi ok nélkül), vagy

ii) WOCBP (azaz nem premenarchális, nem műtétileg véglegesen steril [histerectomia, bilaterális salpingectomia és bilaterális peteeltávolítás] vagy nem ≥ 12 hónappal a menopauza után alternatív orvosi ok nélkül), aki beleegyezik a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába (az alábbiakban meghatározottak szerint) ) a vizsgálatba való belépés előtti szűrés első napjától, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és az utolsó vizsgálati kezelési napjukat követő legalább 120 napig.

c. A megfelelő fogamzásgátlás magában foglalja a szexuális absztinenciát (csak akkor, ha a fogamzásgátlás előnyben részesített módszere); orális, intravaginális vagy transzdermális kombinált ösztrogén és progeszteron hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár; orális, injekciós vagy beültethető, csak progeszteront tartalmazó hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár; intrauterin eszköz (IUD); intrauterin hormon-felszabadító rendszer (IUS); kétoldali petevezeték elzáródás; vagy csak vazectomizált szexuális partner(ek).

Kizárási kritériumok:

A pácienst kizárják a vizsgálatban való részvételből, ha az alábbi kritériumok BÁRMELYIK érvényesül:

1. Azok a betegek, akik intratumorális kezelést vagy sugárkezelést terveznek bármely tervezett céltumorra a szűrést megelőző 4 héten belül, vagy a tigilanol tiglattal vagy pembrolizumabbal végzett kezelés alatt, vagy akik a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül sugárkezelésben részesültek. (Megjegyzés: A betegeknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem igényelnek kortikoszteroidokat, és nem voltak sugárfertőzésben szenvedő betegek. 4 hetes kimosás megengedett a nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén [≤4 hét sugárterápia]).
2. Injekciózásra szánt daganat, amely közvetlenül szomszédos bármely nagyobb artériával vagy vénával, vagy beszivárog abba.
3. Injekcióra szánt daganat olyan területen, ahol az injekció beadása utáni duzzanat veszélyeztetheti a légutakat.
4. Bármilyen korábbi beavatkozás a tervezett befecskendezett daganat területén a légutak közelében (például, hogy a befecskendezett folyadék nyomon követése kiszámíthatatlan lehet, és légúti duzzanathoz vezethet).
5. Szövettanilag megerősített uvealis vagy nyálkahártya melanoma diagnózis, mint az egyetlen tervezett injektált daganat.
6. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 72 órán belül legyen pozitív vizelet terhességi teszt (Megjegyzés: Ha a vizeletvizsgálat pozitív, vagy nem lehet negatívnak bizonyítani, szérum terhességi tesztre lesz szükség).
7. Élő vakcinát kapott a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. (Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában elölt vírusvakcinák, és megengedettek; az intranazális influenzavakcinák [pl. FluMist®] azonban élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek).
8. Melanómájuk kezelésére egyidejűleg más biológiai terápiát, hormonterápiát, egyéb kemoterápiát is terveznek a tanulmányi kezelés alatt.
9. a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül megkapta az alábbiak bármelyikét; szisztémás rákellenes terápia, beleértve a vizsgálati szereket is, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy vizsgálati eszközt használt. (Megjegyzés: Azok a betegek, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, mindaddig részt vehetnek, amíg az előző vizsgálati szer utolsó adagja után legalább 4 hét eltelt). A betegeknek fel kell gyógyulniuk a korábbi kezelések következtében fellépő összes nemkívánatos eseményből ≤ 1. fokozatú vagy ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő kiindulási betegek lehetnek alkalmasak. (Megjegyzés: Ha a beteg nagy műtéten esett át, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből). (Megjegyzés: A szisztémás rákellenes kezelésben részesült betegek bevonása megfontolható, feltéve, hogy 4 hetes kiürülési időszak vagy 5 felezési idő következett be, amelyik a rövidebb).
10. Központi idegrendszeri metasztázisok, aktív agyi áttétek és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás ismert, jelenleg vagy anamnézisében.
11. Bármilyen vérzéses diathesise vagy koagulopátiája van, vagy warfarint szed, ami miatt az intratumorális injekció vagy a biopszia nem biztonságos.
12. Klinikailag jelentős akut vagy instabil kardiovaszkuláris, cerebrovaszkuláris rendellenességek.
13. Jelentős perifériás érbetegségben szenvedő betegek, akiknek az injekció beadására szánt hozzáférhető daganatai a végtagjaikban találhatók.
14. Korábban allogén szövet/szilárd szerv transzplantációja van.
15. Anamnézisében allergiás reakciók vagy súlyos túlérzékenység (3. fokozat) szerepel, amelyet a tigilanol-tiglatnak vagy pembrolizumabnak, a tigilanol-tiglathoz vagy pembrolizumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek, ezek bármely segédanyagának vagy a vizsgálatban használt egyéb szernek tulajdonítottak, vagy elfogadhatatlant tapasztaltak. toxicitás egy ellenőrzőpont-inhibitorra.
16. Aktív fertőzése van, amely szisztémás kezelést igényel.
17. Ismert immunhiányban szenved, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül.
18. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott állapotban van, vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 3 évben. (Megjegyzés: A bőr bazálissejtes karcinómájában, laphámsejtes karcinómájában vagy in situ karcinómában [pl. emlőkarcinómában vagy in situ méhnyakrákban] szenvedő, potenciálisan gyógyító terápián átesett betegek nincsenek kizárva.
19. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). (Megjegyzés: A helyettesítő terápia [pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén] nem tekinthető a szisztémás autoimmun kezelés egyik formájának, és megengedett).
20. Korábban nem fertőző tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége volt, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége van.
21. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) és/vagy kórtörténetében hepatitis B vagy hepatitis C vírusfertőzés szerepel, vagy ismert, hogy pozitív volt a hepatitis B antigénre (HbsAg), a hepatitis B vírus (HBV) DNS-ére vagy Hepatitis C antitestére vagy RNS-ére. (Megjegyzés: Az aktív hepatitis C vírust [HCV] az ismert pozitív Hepatitis C antitesteredmény és az ismert kvantitatív HCV RNS eredmények határozzák meg, amelyek nagyobbak, mint a vizsgálat alsó kimutatási határa).
22. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-visszaélési rendellenessége van, amely akadályozná a páciens azon képességét, hogy együttműködjön a vizsgálat követelményeivel.
23. rendelkeznie kell olyan állapottal, terápiával vagy laboratóriumi eltéréssel, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja a beteg részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll a beteg legjobb érdekében, hogy részt vegyen, a kezelő Nyomozó véleménye szerint.