联合使用乳酸杆菌（Reuteri LMG P-27481 和 GG ATCC 53103）预防儿童抗生素相关症状

符合条件的儿童将被随机分配接受联合益生菌研究产品（Noos，Roma，Italia）（BCCMTM Bacterial Collection of Ghent，Belgium，意大利专利：102016000011071，国际专利申请：PCT/IB 2017/053856），或额外服用安慰剂治疗以抗生素治疗为主。 抗生素治疗的种类、剂量和持续时间将由当地临床医生根据良好的医疗实践和当前的建议来决定。 第一剂益生菌将在入组后立即开始抗生素治疗的同一天开始。 然后，在抗生素治疗期间，每天早上早餐前口服一次每根口服棒，并从开始后延长 30 天。

研究产品组合益生菌由罗伊氏乳杆菌 LMG P-27481 和鼠李糖乳杆菌 GG（ATCC 53103）、三氯蔗糖和异麦芽酮糖醇制成 1.6 克口服棒剂，益生菌浓度为每棒 2x1010 菌落形成单位 (CFU)，在意大利市场推出，名称为 Reuterin®GG（Noos，Roma，Italia）。

益生菌和安慰剂将由益生菌生产商集中制备为外观相同的口服棒。 安慰剂将仅含有三氯蔗糖和异麦芽酮糖醇，每支 1.6 克。

随机化 分配序列和随机化列表已由在线计算机系统生成。 益生菌与安慰剂的分配比例为 1:1。 为确保分配的隐蔽性，独立受试者准备了随机化时间表和密封的信封以发送到参与者中心。 每个研究者都将使用数字代码控制生产商发送的试验治疗的包装和标签，与安慰剂相比，无法识别益生菌产品。 分配将连续分配给所有登记的受试者。 在整个研究过程中和数据分析期间，所有研究人员、参与者和统计学家都将不知道指定的治疗方法。 完成数据分析后或在发生严重不良事件的情况下，随机化代码将被破解，生产商将根据研究者的要求披露有关产品（益生菌或安慰剂）成分的信息。

监测和收集数据 在登记时，标准化表格将记录年龄、性别、人体测量参数、生命体征、补充时间、感染部位、实验室检查、抗生素的种类、剂量和给药途径、饮食、既往 AAD 或其他胃肠道症状、合并症和相关治疗。 Vesikary 量表、人体测量指标、生命体征、再填充时间也将在入组时和发生腹泻的情况下记录在每个患者中。 布里斯托尔粪便图将用于对粪便的稠度进行分级。

每个孩子的父母或照顾者将被指示填写日记以记录抗生素治疗和/或其他治疗的持续时间、研究产品的摄入量、每日排便的频率、大便的稠度（根据布里斯托尔粪便量表）、腹痛的频率和强度（根据 VAS 量表，从 0 到 10）、发烧、呕吐或他们认为重要的任何其他症状的存在和持续时间、饮食变化和总体健康状况（根据1-10 的数值等级）。 日记将在益生菌治疗期间每天完成，然后每周完成一次，直到研究结束。 出院后不在日托或学校，新的抗生素治疗或再住院的需要也会被记录下来。 如果出院后出现腹泻、发烧或其他严重症状，将指示家长联系当地的儿科医生和调查员进行临床评估和粪便分析。 在入组后 1、3 和 6 个月后，将安排对所有招募的患者进行临床访问。

如果出现严重感染、严重脱水或临床医生认为有必要，则需要重新住院。

定期调查 在所有出现腹泻的病例中，将至少收集三个粪便样本，并进行粪便检测以检测病毒、细菌或艰难梭菌病原体。 血液和尿液检查或放射学检查将由当地临床医生根据患者的临床表现并根据指南和良好的临床实践来决定。

在入组时、第 1 个月、第 3 个月和第 6 个月时，将尽可能在每位患者中收集一份额外的粪便样本，以评估粪便钙卫蛋白以间接评估肠道炎症。 在患者亚组（每组招募的前 30 名患者）中，将收集另外两份粪便样本和一份尿液样本，并在同一研究点储存在冰箱 (-20° C) 中，以便将来可能对粪便炎症标志物进行额外的探索性分析（乳铁蛋白、IgA、IL10 和 TNF-α）和代谢组学特征（尿液代谢物）。

益生菌生产商（Noos S.r.L, Roma, Italia）将在研究期间向所有登记的儿童赠送益生菌产品和安慰剂，但在研究的设计和实施中没有任何作用；数据的收集、管理、分析或解释；手稿的准备、审阅或批准；或投稿发表的决定。 登记受试者的数据将由参与中心和协调中心的临床研究人员管理、存储和财产，并将根据现行隐私立法以匿名和汇总的方式进行分析和发布。