Lactobacilles combinés (Reuteri LMG P-27481 et GG ATCC 53103) pour prévenir les symptômes associés aux antibiotiques chez les enfants

Les enfants éligibles seront répartis au hasard pour recevoir le produit probiotique combiné de l'étude (Noos, Roma, Italia) (BCCMTM Bacterial Collection of Ghent, Belgium, Italian Patent : 102016000011071, International Patent Request : PCT/IB 2017/053856), ou un placebo comme supplément. traitement à l'antibiothérapie. Le type, la dose et la durée du traitement antibiotique seront décidés par les cliniciens locaux selon les bonnes pratiques médicales et les recommandations en vigueur. La première dose de probiotique sera débutée le jour même du début du traitement antibiotique, immédiatement après l'inscription. Ensuite, chaque stick oral sera administré par voie orale une fois par jour, le matin, avant le petit déjeuner, pendant le traitement antibiotique et prolongé pendant 30 jours depuis le début.

Produit de l'étude Le probiotique combiné est composé de Lactobacillus reuteri LMG P-27481 et Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103), de sucralose et d'isomalt sous forme de stick oral de 1,6 g avec une concentration de probiotique de 2x1010 unités formant colonies (UFC) par stick, lancé sur le marché italien sous le nom de Reuterin®GG (Noos, Roma, Italia).

Le probiotique et le placebo seront préparés de manière centralisée par le producteur de probiotiques sous forme de stick oral d'apparence identique. Le placebo contiendra uniquement du sucralose et de l'isomalt, 1,6 g par stick.

Randomisation Les séquences d'attribution et les listes de randomisation ont été générées par un système informatique en ligne. Le ratio d'allocation probiotique-placebo sera de 1:1. Pour assurer la dissimulation de l'attribution, un sujet indépendant a préparé le calendrier de randomisation et les enveloppes scellées à envoyer aux centres participants. Chaque investigateur contrôlera les conditionnements et les étiquettes des traitements à l'essai envoyés par le producteur avec un code numérique sans identification possible du produit probiotique par rapport au placebo. L'allocation sera attribuée consécutivement pour toutes les matières inscrites. Tous les investigateurs, participants et statisticiens ne connaîtront pas le traitement assigné tout au long de l'étude et pendant l'analyse des données. Après avoir terminé l'analyse des données ou en cas d'événement indésirable grave, le code de randomisation sera brisé et des informations sur le contenu du produit (probiotique ou placebo) seront révélées par le producteur, à la demande de l'investigateur.

Surveillance et collecte de données Lors de l'inscription, un formulaire standardisé enregistrera l'âge, le sexe, les paramètres anthropométriques, les signes vitaux, le temps de remplissage, le site de l'infection, les tests de laboratoire, le type, la dose et la voie d'administration de l'antibiotique, le régime alimentaire, les antécédents d'AAD ou d'autres symptômes gastro-intestinaux , comorbidité et traitement associé. L'échelle vésicaire, les mesures anthropométriques, les signes vitaux, le temps de remplissage seront également enregistrés chez chaque patient à l'inscription et en cas de survenue de diarrhée. Le tableau des selles Bristol sera utilisé pour évaluer la consistance des selles.

Les parents ou les soignants de chaque enfant seront chargés de remplir un journal pour enregistrer la durée du traitement antibiotique et/ou d'un autre traitement, la prise du produit à l'étude, la fréquence des selles quotidiennes, la consistance des selles (selon le échelle de selles de Bristol), la fréquence et l'intensité (selon une échelle EVA, de 0 à 10) des douleurs abdominales, la présence et la durée de la fièvre, des vomissements ou de tout autre symptôme jugé important, les changements de régime et le bien-être général (selon une échelle numérique de 1 à 10). Le journal sera complété quotidiennement pendant la durée du traitement probiotique, puis hebdomadairement jusqu'à la fin de l'étude. Après la sortie de l'hôpital, l'absence de la garderie ou de l'école, la nécessité d'un nouveau traitement antibiotique ou d'une réhospitalisation seront également notées. En cas de diarrhée, de fièvre ou d'autres symptômes graves après la sortie de l'hôpital, les parents seront invités à contacter le pédiatre et l'investigateur locaux pour une évaluation clinique et une analyse des selles. Une visite clinique sera programmée chez tous les patients recrutés après 1, 3 et 6 mois à compter de l'inscription.

Une réhospitalisation sera nécessaire en cas d'infection sévère, de déshydratation sévère ou chaque fois que cela sera jugé nécessaire par les cliniciens.

Enquêtes programmées Dans tous les cas présentant une diarrhée, au moins trois échantillons de selles seront prélevés et des tests de selles seront effectués pour détecter les agents pathogènes viraux, bactériens ou C. difficile. Les analyses de sang et d'urine ou les examens radiologiques seront décidés par le clinicien local en fonction de la présentation clinique du patient et conformément aux directives et aux bonnes pratiques cliniques.

Un échantillon supplémentaire de selles sera prélevé, dans la mesure du possible, chez chaque patient lors de l'inscription, à 1, 3 et 6 mois pour évaluer la calprotectine fécale afin d'évaluer indirectement l'inflammation intestinale. Dans un sous-groupe de patients (les 30 premiers recrutés dans chaque bras) deux autres échantillons de selles et un échantillon d'urine seront prélevés et stockés au congélateur (-20 °C) au même point d'étude pour une éventuelle future analyse exploratoire supplémentaire des marqueurs inflammatoires fécaux (lactoferrine, IgA, IL10 et TNF-α) et profil métabolomique (métabolites urinaires).

Le producteur de probiotiques (Noos S.r.L, Roma, Italia) offrira le produit probiotique et le placebo pour la durée de l'étude à tous les enfants inscrits, mais n'a et n'aura aucun rôle dans la conception et la conduite de l'étude ; la collecte, la gestion, l'analyse ou l'interprétation des données ; préparation, révision ou approbation du manuscrit ; ou la décision de soumettre le manuscrit pour publication. Les données des sujets inscrits seront gérées, stockées et propriété des investigateurs cliniques des centres participants et du centre coordinateur et seront analysées et publiées de manière anonyme et agrégée, dans le respect de la législation en vigueur sur la vie privée.