Kombinerade laktobaciller (Reuteri LMG P-27481 och GG ATCC 53103) för att förhindra antibiotikarelaterade symtom hos barn

Berättigade barn kommer att slumpmässigt tilldelas den kombinerade probiotiska studieprodukten (Noos, Roma, Italia) (BCCMTM Bacterial Collection of Ghent, Belgien, italienskt patent: 102016000011071, internationell patentbegäran: PCT/IB 2017/053856), eller placebo som ytterligare behandling till antibiotikabehandling. Typ, dos och varaktighet av antibiotikabehandling kommer att bestämmas av de lokala läkare enligt god medicinsk praxis och gällande rekommendationer. Den första dosen av probiotika påbörjas samma dag som antibiotikabehandlingen påbörjas, omedelbart efter inskrivningen. Sedan kommer varje oral sticka att administreras oralt en gång dagligen, på morgonen, före frukost, under antibiotikabehandlingen och förlängs i 30 dagar sedan starten.

Studieprodukt Den kombinerade probiotikan är gjord av Lactobacillus reuteri LMG P-27481 och Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103), sukralos och isomalt som en oral stickformulering på 1,6 g med en koncentration av probiotika på 2x1010 kolonibildande enhet (CFU) per sticka (CFU) lanseras på den italienska marknaden med namnet Reuterin®GG (Noos, Roma, Italia).

Probiotika och placebo kommer att beredas centralt av probiotikaproducenten som identiskt uppträdande oral stick. Placebo innehåller endast sukralos och isomalt, 1,6 g per sticka.

Randomisering Tilldelningssekvenserna och randomiseringslistorna har genererats av ett online datorsystem. Probiotika-placebotilldelningsförhållandet kommer att vara 1:1. För att säkerställa att allokeringen döljs, utarbetade en oberoende subjekt randomiseringsschemat och förseglade kuvert som skulle skickas till deltagarcentrumen. Varje utredare kommer att kontrollera förpackningen och etiketterna för försöksbehandlingar som skickas av producenten med en numerisk kod utan möjlig identifiering av den probiotiska produkten jämfört med placebo. Tilldelningen kommer att tilldelas fortlöpande för alla inskrivna ämnen. Alla utredare, deltagare och statistiker kommer att bli blinda för den tilldelade behandlingen under hela studien och under dataanalysen. Efter att ha slutfört analysen av data eller i händelse av allvarliga negativa händelser kommer randomiseringskoden att brytas och information om innehållet i produkten (probiotisk eller placebo) kommer att avslöjas av tillverkaren, på utredarens begäran.

Övervakning och insamling av data Vid inskrivning kommer ett standardiserat formulär att registrera ålder, kön, antropometriska parametrar, vitala tecken, påfyllningstid, infektionsplats, laboratorietester, typ, dos och administreringssätt av antibiotika, diet, tidigare AAD eller andra gastrointestinala symtom , samsjuklighet och tillhörande behandling. Vesikary skala, antropometriska mått, vitala tecken, påfyllningstid kommer också att registreras hos varje patient vid inskrivning och vid förekomst av diarré. Bristol palldiagram kommer att användas för att gradera konsistensen på avföring.

Föräldrar eller vårdgivare till varje barn kommer att instrueras att fylla i en dagbok för att registrera längden på antibiotikabehandlingen och/eller annan behandling, intaget av studieprodukten, frekvensen av dagliga tarmrörelser, konsistensen av avföring (enligt Bristol avföringsskala), frekvensen och intensiteten (enligt en VAS-skala, från 0 till 10) av buksmärtor, förekomsten och varaktigheten av feber, kräkningar eller andra symtom som de ansåg vara viktiga, kostförändringar och allmänt välbefinnande (enl. en numerisk skala 1-10). Dagboken kommer att fyllas i dagligen under den probiotiska behandlingen och sedan varje vecka till slutet av studien. Efter utskrivning från sjukhuset kommer även frånvaron från dagvård eller skola, behov av ny antibiotikabehandling eller återinläggning att noteras. Vid diarré, feber eller andra allvarliga symtom efter utskrivning från sjukhus kommer föräldrar att instrueras att kontakta den lokala barnläkaren och utredaren för klinisk utvärdering och avföringsanalys. Ett kliniskt besök kommer att planeras för alla rekryterade patienter efter 1, 3 och 6 månader från inskrivningen.

Återinläggning kommer att krävas vid allvarlig infektion, allvarlig uttorkning eller närhelst läkare anser nödvändigt.

Schemalagda undersökningar I alla fall med diarré kommer minst tre avföringsprov att samlas in och avföringstester kommer att utföras för att upptäcka virala, bakteriella eller C. difficile patogener. Blod- och urinprov eller röntgenundersökningar kommer att beslutas av den lokala läkaren baserat på patientens kliniska presentation och enligt riktlinjer och god klinisk praxis.

Ett ytterligare prov av avföring kommer att samlas in, närhelst det är möjligt, hos varje patient vid inskrivningen, efter 1, 3 och 6 månader för att utvärdera fekalt kalprotektin för att indirekt bedöma tarminflammation. I en undergrupp av patienter (de första 30 rekryterade i varje arm) kommer två andra avföringsprover och ett urinprov att samlas in och lagras i frysen (-20°C) vid samma studiepunkt för eventuell framtida ytterligare explorativ analys av fekala inflammatoriska markörer (laktoferrin, IgA, IL10 och TNF-α) och metabolomisk profil (urinmetaboliter).

Probiotikaproducenten (Noos S.r.L, Roma, Italia) kommer att ge den probiotiska produkten och placebo under hela studien till alla inskrivna barn men har och kommer inte att ha någon roll i utformningen och genomförandet av studien; insamling, hantering, analys eller tolkning av data; förberedelse, granskning eller godkännande av manuskriptet; eller beslutet att lämna in manuskriptet för publicering. Uppgifterna om de inskrivna försökspersonerna kommer att hanteras, lagras och tillhöra de kliniska utredarna vid deltagarcentrumen och koordinatorcentret och kommer att analyseras och publiceras anonymt och som aggregerat, i enlighet med gällande lagstiftning om integritet.