Połączone pałeczki kwasu mlekowego (Reuteri LMG P-27481 i GG ATCC 53103) w zapobieganiu objawom związanym z antybiotykoterapią u dzieci

Kwalifikujące się dzieci zostaną losowo przydzielone do otrzymywania połączonego badanego produktu probiotycznego (Noos, Roma, Italia) (BCCMTM Bacterial Collection of Ghent, Belgia, patent włoski: 102016000011071, międzynarodowy wniosek patentowy: PCT/IB 2017/053856) lub placebo jako dodatkowe leczenie do antybiotykoterapii. O rodzaju, dawce i czasie trwania antybiotykoterapii zdecydują miejscowi lekarze zgodnie z dobrą praktyką lekarską i aktualnymi zaleceniami. Pierwsza dawka probiotyku zostanie podana tego samego dnia, w którym rozpoczęto antybiotykoterapię, bezpośrednio po zapisie. Następnie każdy sztyft będzie podawany doustnie raz dziennie, rano, przed śniadaniem, w trakcie antybiotykoterapii i przedłużony o 30 dni od rozpoczęcia.

Badany produkt Połączony probiotyk jest wytwarzany przez Lactobacillus reuteri LMG P-27481 i Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103), sukralozę i izomalt w postaci preparatu doustnego w sztyfcie 1,6 g ze stężeniem probiotyku 2x1010 jednostek tworzących kolonię (CFU) na sztyft, wprowadzony na rynek włoski pod nazwą Reuterin®GG (Noos, Roma, Italia).

Probiotyk i placebo będą przygotowywane centralnie przez producenta probiotyku jako identycznie wyglądające sztyfty doustne. Placebo będzie zawierało tylko sukralozę i izomalt, 1,6 g na pałeczkę.

Randomizacja Sekwencje alokacji i listy randomizacji zostały wygenerowane przez internetowy system komputerowy. Stosunek alokacji probiotyk-placebo będzie wynosił 1:1. Aby zapewnić ukrycie alokacji, niezależny podmiot przygotował harmonogram randomizacji i zapieczętowane koperty do wysłania do centrów uczestników. Każdy badacz będzie kontrolował opakowania i etykiety próbnych kuracji przesłane przez producenta z kodem numerycznym bez możliwości identyfikacji produktu probiotycznego w porównaniu z placebo. Alokacja będzie przydzielana kolejno dla wszystkich zapisanych przedmiotów. Wszyscy badacze, uczestnicy i statystycy będą zaślepieni co do przypisanego leczenia w trakcie badania i podczas analizy danych. Po zakończeniu analizy danych lub w przypadku wystąpienia poważnego zdarzenia niepożądanego kod randomizacji zostanie złamany, a informacja o zawartości produktu (probiotyku lub placebo) zostanie ujawniona przez producenta na żądanie badacza.

Monitorowanie i gromadzenie danych Podczas rejestracji standardowy formularz rejestruje wiek, płeć, parametry antropometryczne, parametry życiowe, czas uzupełniania, miejsce zakażenia, badania laboratoryjne, rodzaj, dawkę i drogę podania antybiotyku, dietę, przebyte AAD lub inne objawy żołądkowo-jelitowe , choroby współistniejące i związane z nimi leczenie. Skala Vesikary, pomiary antropometryczne, parametry życiowe, czas uzupełniania będą również odnotowywane u każdego pacjenta przy zapisie oraz w przypadku wystąpienia biegunki. Wykres stolca Bristol będzie używany do oceny konsystencji stolca.

Rodzice lub opiekunowie każdego dziecka zostaną poinstruowani, aby prowadzić dzienniczek w celu odnotowania czasu trwania antybiotykoterapii i/lub innego leczenia, spożycia badanego produktu, częstotliwości codziennych wypróżnień, konsystencji stolca (zgodnie z Bristolska skala stolca), częstość i intensywność (według skali VAS, od 0 do 10) bólów brzucha, obecność i czas trwania gorączki, wymiotów lub innych objawów, które uznali za istotne, zmiany diety i ogólne samopoczucie (wg numeryczna skala 1-10). Dzienniczek będzie uzupełniany codziennie przez cały okres kuracji probiotykami, a następnie co tydzień do końca badania. Po wypisie ze szpitala odnotowana zostanie również nieobecność w żłobku lub szkole, konieczność nowej antybiotykoterapii lub ponownej hospitalizacji. W przypadku biegunki, gorączki lub innych poważnych objawów po wypisie ze szpitala rodzice zostaną poinstruowani, aby skontaktować się z lokalnym pediatrą i badaczem w celu oceny klinicznej i analizy stolca. Wizyta kliniczna zostanie zaplanowana u wszystkich zrekrutowanych pacjentów po 1, 3 i 6 miesiącach od rejestracji.

Ponowna hospitalizacja będzie wymagana w przypadku ciężkiego zakażenia, ciężkiego odwodnienia lub gdy klinicyści uznają to za konieczne.

Zaplanowane badania We wszystkich przypadkach biegunki zostaną pobrane co najmniej trzy próbki kału i zostaną przeprowadzone badania kału w celu wykrycia patogenów wirusowych, bakteryjnych lub C. difficile. Decyzję w sprawie badań krwi i moczu lub badań radiologicznych podejmie miejscowy lekarz na podstawie obrazu klinicznego pacjenta oraz zgodnie z wytycznymi i dobrą praktyką kliniczną.

O ile to możliwe, od każdego pacjenta w momencie włączenia do badania, po 1, 3 i 6 miesiącach, zostanie pobrana jedna dodatkowa próbka kału w celu oceny kalprotektyny w kale w celu pośredniej oceny stanu zapalnego jelit. W podgrupie pacjentów (pierwszych 30 rekrutowanych w każdym ramieniu) zostaną pobrane dwie inne próbki kału i próbka moczu i przechowywane w zamrażarce (-20°C) w tym samym punkcie badawczym w celu ewentualnej przyszłej dodatkowej eksploracyjnej analizy markerów stanu zapalnego w kale (laktoferyna, IgA, IL10 i TNF-α) oraz profil metaboliczny (metabolity w moczu).

Producent probiotyku (Noos S.r.L, Roma, Włochy) podaruje produkt probiotyczny i placebo na czas trwania badania wszystkim dzieciom włączonym do badania, ale nie odgrywa i nie będzie odgrywał żadnej roli w projektowaniu i prowadzeniu badania; gromadzenie, zarządzanie, analiza lub interpretacja danych; przygotowanie, przegląd lub zatwierdzenie manuskryptu; lub decyzji o przesłaniu manuskryptu do publikacji. Dane zapisanych uczestników będą zarządzane, przechowywane i będą własnością badaczy klinicznych z ośrodków uczestniczących i ośrodka koordynującego oraz będą analizowane i publikowane anonimowo i jako zbiorcze, z poszanowaniem obowiązujących przepisów dotyczących prywatności.