Kombinované laktobacily (Reuteri LMG P-27481 a GG ATCC 53103) k prevenci příznaků souvisejících s antibiotiky u dětí

Způsobilé děti budou náhodně rozděleny tak, aby dostávaly kombinovaný probiotický studijní produkt (Noos, Roma, Italia) (BCCMTM Bacterial Collection of Ghent, Belgie, italský patent: 102016000011071, mezinárodní patentová žádost: PCT/IB 2017/053856) nebo placebo jako další léčbě až po antibiotickou terapii. O druhu, dávce a délce antibiotické léčby rozhodnou místní lékaři v souladu se správnou lékařskou praxí a aktuálními doporučeními. První dávka probiotika bude zahájena ve stejný den po zahájení antibiotické léčby, ihned po zařazení. Poté bude každá perorální tyčinka podávána perorálně jednou denně, ráno, před snídaní, během antibiotické léčby a prodloužena o 30 dní od zahájení.

Studijní produkt Kombinované probiotikum je vyrobeno Lactobacillus reuteri LMG P-27481 a Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103), sukralózou a isomaltem jako perorální tyčinková formulace 1,6 g s koncentrací probiotika 2x1010 kolonie tvořících jednotek (CFU) na tyčinku, uvedena na italský trh pod názvem Reuterin®GG (Noos, Roma, Italia).

Probiotikum a placebo budou připravovány centrálně výrobcem probiotik jako identicky vypadající orální tyčinka. Placebo bude obsahovat pouze sukralózu a isomalt, 1,6 g na tyčinku.

Randomizace Alokační sekvence a randomizační seznamy byly generovány online počítačovým systémem. Poměr alokace probiotika a placeba bude 1:1. Aby bylo zajištěno utajení přidělení, připravil nezávislý subjekt plán randomizace a zapečetěné obálky, které byly odeslány do účastnických center. Každý zkoušející bude kontrolovat balení a etikety zkušebních ošetření zaslaných výrobcem s číselným kódem bez možné identifikace probiotického produktu ve srovnání s placebem. Alokace bude postupně přidělena všem zapsaným předmětům. Všichni vyšetřovatelé, účastníci a statistici budou po celou dobu studie a během analýzy dat zaslepeni vůči přidělené léčbě. Po dokončení analýzy dat nebo v případě závažné nežádoucí příhody bude randomizační kód prolomen a informace o obsahu přípravku (probiotika nebo placeba) sdělí výrobce na žádost zkoušejícího.

Sledování a sběr dat Při zápisu do standardizovaného formuláře bude zaznamenán věk, pohlaví, antropometrické parametry, vitální funkce, doba doplňování, místo infekce, laboratorní testy, druh, dávka a cesta podání antibiotika, dieta, předchozí AAD nebo jiné gastrointestinální příznaky , komorbidita a související léčba. U každého pacienta při zařazení a v případě výskytu průjmu budou také zaznamenány vezikarová škála, antropometrická měření, vitální funkce, doba doplňování. Ke klasifikaci konzistence stolice bude použit graf stolice Bristol.

Rodiče nebo pečovatelé každého dítěte budou instruováni, aby vyplnili deník, do kterého zaznamenají dobu trvání antibiotické a/nebo jiné léčby, příjem studovaného přípravku, frekvenci denních stolic, konzistenci stolice (podle Bristolova stupnice stolice), frekvence a intenzita (podle stupnice VAS, od 0 do 10) bolesti břicha, přítomnost a trvání horečky, zvracení nebo jakýchkoli jiných příznaků, které považovali za důležité, změny stravy a celkový zdravotní stav (podle číselná stupnice 1-10). Deník bude vyplňován denně po dobu trvání probiotické léčby a poté každý týden až do konce studie. Po propuštění z nemocnice bude také zaznamenána nepřítomnost v denní stacionáři nebo škole, potřeba nové antibiotické léčby nebo rehospitalizace. V případě průjmu, horečky nebo jiných závažných příznaků po propuštění z nemocnice budou rodiče poučeni, aby kontaktovali místního pediatra a zkoušejícího za účelem klinického hodnocení a analýzy stolice. Klinická návštěva bude naplánována u všech přijatých pacientů po 1, 3 a 6 měsících od zařazení.

V případě závažné infekce, těžké dehydratace nebo kdykoli to lékaři považují za nutné, bude nutná opětovná hospitalizace.

Plánovaná vyšetření Ve všech případech s průjmem budou odebrány alespoň tři vzorky stolice a provedeny testy stolice k detekci virových, bakteriálních nebo C. difficile patogenů. O testu krve a moči nebo radiologickém vyšetření rozhodne místní lékař na základě klinického obrazu pacienta a podle pokynů a správné klinické praxe.

Jeden další vzorek stolice bude odebrán, kdykoli to bude možné, u každého pacienta při zařazení, po 1, 3 a 6 měsících, aby se vyhodnotil fekální kalprotektin pro nepřímé posouzení střevního zánětu. V podskupině pacientů (prvních 30 přijatých v každé větvi) budou odebrány dva další vzorky stolice a vzorek moči a uloženy do mrazáku (-20 °C) ve stejném bodě studie pro možnou budoucí další explorativní analýzu fekálních zánětlivých markerů (laktoferin, IgA, IL10 a TNF-α) a metabolomický profil (metabolity moči).

Výrobce probiotik (Noos S.r.L, Roma, Italia) poskytne probiotický produkt a placebo po dobu trvání studie pro všechny zařazené děti, ale nemá a nebude mít žádnou roli v návrhu a provádění studie; sběr, správa, analýza nebo interpretace dat; příprava, revize nebo schválení rukopisu; nebo rozhodnutí o předložení rukopisu k publikaci. Údaje zapsaných subjektů budou spravovány, uchovávány a jsou majetkem klinických zkoušejících zúčastněných center a koordinátorského centra a budou anonymně a souhrnně analyzovány a publikovány v souladu s platnou legislativou o ochraně soukromí.