Kombinerede laktobaciller (Reuteri LMG P-27481 og GG ATCC 53103) for at forhindre antibiotika associerede symptomer hos børn

Kvalificerede børn vil blive tilfældigt tildelt til at modtage det kombinerede probiotiske undersøgelsesprodukt (Noos, Roma, Italia) (BCCMTM Bacterial Collection of Gent, Belgien, italiensk patent: 102016000011071, international patentanmodning: PCT/IB 2017/053856) eller placebo som yderligere behandling til antibiotikabehandling. Art, dosis og varighed af antibiotikabehandling vil blive besluttet af de lokale klinikere i henhold til god lægepraksis og gældende anbefalinger. Den første dosis probiotika vil blive påbegyndt samme dag, som antibiotikabehandlingen påbegyndes, umiddelbart efter tilmeldingen. Derefter vil hver oral stick indgives oralt én gang dagligt, om morgenen, før morgenmaden, under antibiotikabehandlingen og forlænget i 30 dage siden starten.

Undersøgelsesprodukt Det kombinerede probiotikum er fremstillet af Lactobacillus reuteri LMG P-27481 og Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103), sucralose og isomalt som en oral stick-formulering på 1,6 g med en koncentration af probiotika på 2x1010 kolonidannende enhed (CFU) pr. lanceret på det italienske marked med navnet Reuterin®GG (Noos, Roma, Italia).

Probiotika og placebo vil blive tilberedt centralt af probiotikaproducenten som identisk optrædende oral stick. Placeboen vil kun indeholde sucralose og isomalt, 1,6 g pr. pind.

Randomisering Tildelingssekvenserne og randomiseringslister er genereret af et online computersystem. Forholdet mellem probiotika og placebo vil være 1:1. For at sikre tildelingsskjul udarbejdede en uafhængig subjekt randomiseringsplanen og forseglede kuverter, der skulle sendes til deltagercentrene. Hver investigator vil kontrollere emballagen og etiketterne på forsøgsbehandlinger sendt af producenten med en numerisk kode uden mulig identifikation af det probiotiske produkt sammenlignet med placebo. Tildelingen vil blive tildelt fortløbende for alle tilmeldte fag. Alle efterforskere, deltagere og statistikere vil blive blindet for den tildelte behandling gennem hele undersøgelsen og under dataanalysen. Efter at have afsluttet analysen af ​​dataene eller i tilfælde af alvorlige uønskede hændelser vil randomiseringskoden blive brudt, og information om indholdet af produktet (probiotisk eller placebo) vil blive afsløret af producenten efter investigatorens anmodning.

Overvågning og indsamling af data Ved tilmelding vil en standardiseret formular registrere alder, køn, antropometriske parametre, vitale tegn, genopfyldningstid, infektionssted, laboratorietests, art, dosis og administrationsvej for antibiotika, diæt, tidligere AAD eller andre gastrointestinale symptomer , komorbiditet og tilhørende behandling. Vesikary skala, antropometriske mål, vitale tegn, genopfyldningstid vil også blive registreret hos hver patient ved indskrivning og i tilfælde af forekomst af diarré. Bristol afføringsskema vil blive brugt til at vurdere konsistensen af ​​afføring.

Forældre eller omsorgspersoner til hvert enkelt børn vil blive instrueret i at udfylde en dagbog for at registrere varigheden af ​​antibiotikabehandling og/eller anden behandling, indtagelsen af ​​undersøgelsesproduktet, hyppigheden af ​​daglige afføringer, konsistensen af ​​afføring (iht. Bristol afføringsskala), hyppigheden og intensiteten (ifølge en VAS-skala, fra 0 til 10) af mavesmerter, tilstedeværelsen og varigheden af ​​feber, opkastning eller andre symptomer, de anså for vigtige, kostændringer og generel velvære (iht. en numerisk skala 1-10). Dagbogen vil blive udfyldt dagligt under den probiotiske behandlings varighed og derefter ugentligt indtil afslutningen af ​​undersøgelsen. Efter udskrivelse fra sygehuset noteres også fravær fra dagtilbud eller skole, behov for ny antibiotikabehandling eller genindlæggelse. I tilfælde af diarré, feber eller andre alvorlige symptomer efter hospitalsudskrivelse vil forældre blive bedt om at kontakte den lokale børnelæge og investigator for klinisk evaluering og afføringsanalyse. Der vil blive planlagt et klinisk besøg hos alle rekrutterede patienter efter 1, 3 og 6 måneder fra indskrivning.

Genindlæggelse vil være påkrævet i tilfælde af alvorlig infektion, svær dehydrering eller når det anses for nødvendigt af klinikere.

Planlagte undersøgelser I alle tilfælde med diarré vil der blive indsamlet mindst tre afføringsprøver, og afføringstest vil blive udført for at påvise virale, bakterielle eller C. difficile patogener. Blod- og urinprøver eller radiologiske undersøgelser vil blive besluttet af den lokale kliniker baseret på patientens kliniske præsentation og i henhold til retningslinjer og god klinisk praksis.

En ekstra prøve af afføring vil blive indsamlet, når det er muligt, hos hver patient ved indskrivning, efter 1, 3 og 6 måneder for at evaluere fækal calprotectin for indirekte at vurdere tarmbetændelse. I en undergruppe af patienter (de første 30 rekrutteret i hver arm) vil to andre afføringsprøver og en urinprøve blive opsamlet og opbevaret i fryseren (-20°C) ved samme undersøgelsessted for mulig fremtidig yderligere eksplorativ analyse af fækale inflammatoriske markører (lactoferrin, IgA, IL10 og TNF-α) og metabolomisk profil (urinmetabolitter).

Probiotikaproducenten (Noos S.r.L, Roma, Italia) vil give det probiotiske produkt og placebo i hele undersøgelsens varighed til alle tilmeldte børn, men har og vil ikke have nogen rolle i design og gennemførelse af undersøgelsen; indsamling, styring, analyse eller fortolkning af dataene; forberedelse, gennemgang eller godkendelse af manuskriptet; eller beslutningen om at indsende manuskriptet til offentliggørelse. Data for de tilmeldte forsøgspersoner vil blive administreret, opbevaret og ejet af de kliniske efterforskere i deltagercentrene og koordinatorcentret og vil blive analyseret og offentliggjort anonymt og samlet i respekt for den nuværende lovgivning om privatlivets fred.