Lattobacilli combinati (Reuteri LMG P-27481 e GG ATCC 53103) per prevenire i sintomi associati agli antibiotici nei bambini

I bambini idonei saranno assegnati in modo casuale a ricevere il prodotto dello studio probiotico combinato (Noos, Roma, Italia) (BCCMTM Bacterial Collection of Ghent, Belgium, Italian Patent: 102016000011071, International Patent Request: PCT/IB 2017/053856), o placebo come ulteriore trattamento alla terapia antibiotica. Il tipo, la dose e la durata del trattamento antibiotico saranno decisi dai medici locali secondo la buona pratica medica e le attuali raccomandazioni. La prima dose di probiotico verrà iniziata lo stesso giorno dell'inizio del trattamento antibiotico, subito dopo l'arruolamento. Quindi, ogni stick orale verrà somministrato per via orale una volta al giorno, al mattino, prima di colazione, durante il trattamento antibiotico e prolungato per 30 giorni dall'inizio.

Prodotto in studio Il probiotico combinato è prodotto da Lactobacillus reuteri LMG P-27481 e Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103), sucralosio e isomalto come formulazione orale in stick di 1,6 g con una concentrazione di probiotico di 2x1010 unità formanti colonie (CFU) per stick, lanciato nel mercato italiano con il nome di Reuterin®GG (Noos, Roma, Italia).

Il probiotico e il placebo saranno preparati centralmente dal produttore di probiotici come bastoncini orali dall'aspetto identico. Il placebo conterrà solo sucralosio e isomalto, 1,6 g per stick.

Randomizzazione Le sequenze di allocazione e gli elenchi di randomizzazione sono stati generati da un sistema informatico online. Il rapporto di allocazione probiotico-placebo sarà di 1:1. Per garantire l'occultamento dell'assegnazione, un soggetto indipendente ha preparato il programma di randomizzazione e le buste sigillate da inviare ai centri partecipanti. Ciascun ricercatore controllerà le confezioni e le etichette dei trattamenti sperimentali inviate dal produttore con un codice numerico senza possibilità di identificazione del prodotto probiotico rispetto al placebo. L'assegnazione sarà assegnata consecutivamente a tutti i soggetti iscritti. Tutti i ricercatori, i partecipanti e gli statistici saranno accecati dal trattamento assegnato durante lo studio e durante l'analisi dei dati. Dopo aver completato l'analisi dei dati o in caso di evento avverso grave, il codice di randomizzazione verrà decifrato e le informazioni sul contenuto del prodotto (probiotico o placebo) verranno rivelate dal produttore, su richiesta dello sperimentatore.

Monitoraggio e raccolta dei dati All'arruolamento un modulo standardizzato registrerà età, sesso, parametri antropometrici, segni vitali, tempo di riempimento, sito di infezione, test di laboratorio, tipo, dose e via di somministrazione dell'antibiotico, dieta, AAD pregressa o altri sintomi gastrointestinali , comorbilità e trattamento associato. La scala vescicolare, le misure antropometriche, i segni vitali, il tempo di riempimento saranno inoltre registrati in ciascun paziente al momento dell'arruolamento e in caso di comparsa di diarrea. La tabella delle feci di Bristol verrà utilizzata per classificare la consistenza delle feci.

I genitori o gli assistenti di ciascun bambino saranno istruiti a compilare un diario per registrare la durata del trattamento antibiotico e/o altro trattamento, l'assunzione del prodotto in studio, la frequenza dei movimenti intestinali giornalieri, la consistenza delle feci (secondo il la scala delle feci di Bristol), la frequenza e l'intensità (secondo una scala VAS, da 0 a 10) del dolore addominale, la presenza e la durata della febbre, del vomito o di qualsiasi altro sintomo ritenuto importante, i cambiamenti nella dieta e il benessere generale (secondo la una scala numerica da 1 a 10). Il diario sarà completato quotidianamente per la durata del trattamento probiotico e poi settimanalmente fino alla fine dello studio. Dopo la dimissione dall'ospedale verrà rilevata anche l'assenza dall'asilo nido o dalla scuola, la necessità di una nuova terapia antibiotica o di un nuovo ricovero. In caso di diarrea, febbre o altri sintomi gravi dopo la dimissione dall'ospedale, i genitori saranno istruiti a contattare il pediatra e ricercatore locale per la valutazione clinica e l'analisi delle feci. Una visita clinica sarà programmata in tutti i pazienti reclutati dopo 1, 3 e 6 mesi dall'arruolamento.

Sarà necessaria una nuova ospedalizzazione in caso di grave infezione, grave disidratazione o quando ritenuto necessario dai medici.

Indagini programmate In tutti i casi che presentano diarrea, verranno raccolti almeno tre campioni di feci e verranno eseguiti test sulle feci per rilevare agenti patogeni virali, batterici o C. difficile. Gli esami del sangue e delle urine o le indagini radiologiche saranno decise dal medico locale in base alla presentazione clinica del paziente e secondo le linee guida e la buona pratica clinica.

Un ulteriore campione di feci verrà raccolto, quando possibile, in ciascun paziente all'arruolamento, a 1, 3 e 6 mesi per valutare la calprotectina fecale per valutare indirettamente l'infiammazione intestinale. In un sottogruppo di pazienti (i primi 30 reclutati in ciascun braccio) verranno raccolti altri due campioni di feci e un campione di urina e conservati in congelatore (-20° C) nello stesso punto di studio per possibili future ulteriori analisi esplorative dei marcatori infiammatori fecali (lattoferrina, IgA, IL10 e TNF-α) e profilo metabolomico (metaboliti urinari).

Il produttore di probiotici (Noos S.r.L, Roma, Italia) donerà il prodotto probiotico e il placebo per la durata dello studio a tutti i bambini arruolati ma non ha e non avrà alcun ruolo nella progettazione e conduzione dello studio; raccolta, gestione, analisi o interpretazione dei dati; preparazione, revisione o approvazione del manoscritto; o la decisione di inviare il manoscritto per la pubblicazione. I dati dei soggetti arruolati saranno gestiti, conservati e di proprietà degli investigatori clinici dei centri partecipanti e del centro coordinatore e saranno analizzati e pubblicati in forma anonima e aggregata, nel rispetto della normativa vigente in materia di privacy.