Kombinerte laktobaciller (Reuteri LMG P-27481 og GG ATCC 53103) for å forhindre antibiotikaassosierte symptomer hos barn

Kvalifiserte barn vil bli tilfeldig tildelt for å motta det kombinerte probiotiske studieproduktet (Noos, Roma, Italia) (BCCMTM Bacterial Collection of Ghent, Belgia, italiensk patent: 102016000011071, internasjonal patentforespørsel: PCT/IB 2017/053856), eller placebo som tillegg. behandling til antibiotikabehandling. Type, dose og varighet av antibiotikabehandling vil bli bestemt av lokale klinikere i henhold til god medisinsk praksis og gjeldende anbefalinger. Den første dosen av probiotika startes samme dag som antibiotikabehandlingen starter, umiddelbart etter påmelding. Deretter vil hver oral stav bli administrert oralt en gang daglig, om morgenen, før frokost, under antibiotikabehandlingen og forlenget i 30 dager siden oppstart.

Studieprodukt Det kombinerte probiotikaet er laget av Lactobacillus reuteri LMG P-27481 og Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103), sukralose og isomalt som en oral stavformulering på 1,6 g med en konsentrasjon av probiotika på 2x1010 kolonidannende enhet (CFU) per stav (CFU) lansert på det italienske markedet med navnet Reuterin®GG (Noos, Roma, Italia).

Probiotika og placebo vil bli tilberedt sentralt av probiotikaprodusenten som identisk fremtredende oral stick. Placeboen vil kun inneholde sukralose og isomalt, 1,6 g per pinne.

Randomisering Tildelingssekvensene og randomiseringslistene er generert av et online datasystem. Forholdet mellom probiotika og placebo vil være 1:1. For å sikre tildelingsskjul, utarbeidet en uavhengig subjekt randomiseringsplanen og forseglede konvolutter som skulle sendes til deltakersentrene. Hver etterforsker vil kontrollere emballasjen og etikettene til prøvebehandlinger sendt av produsenten med en numerisk kode uten mulig identifikasjon av det probiotiske produktet sammenlignet med placebo. Tildelingen vil bli tildelt fortløpende for alle påmeldte fag. Alle etterforskere, deltakere og statistikere vil bli blindet for den tildelte behandlingen gjennom hele studien og under dataanalysen. Etter å ha fullført analysen av dataene eller i tilfelle alvorlige uønskede hendelser vil randomiseringskoden bli brutt og informasjon om innholdet i produktet (probiotisk eller placebo) vil bli avslørt av produsenten, på etterforskerens forespørsel.

Overvåking og innsamling av data Ved påmelding vil et standardisert skjema registrere alder, kjønn, antropometriske parametere, vitale tegn, påfyllingstid, infeksjonssted, laboratorietester, type, dose og administreringsvei for antibiotika, diett, tidligere AAD eller andre gastrointestinale symptomer , komorbiditet og tilhørende behandling. Vesikary skala, antropometriske mål, vitale tegn, påfyllingstid vil også bli registrert hos hver pasient ved innskrivning og ved forekomst av diaré. Bristol avføringsdiagram vil bli brukt til å gradere konsistensen til avføring.

Foreldre eller omsorgspersoner til hvert barn vil bli bedt om å fylle ut en dagbok for å registrere varigheten av antibiotikabehandling og/eller annen behandling, inntak av studieproduktet, hyppigheten av daglige avføringer, konsistensen av avføringen (i henhold til Bristol avføringsskala), frekvensen og intensiteten (i henhold til en VAS-skala, fra 0 til 10) av magesmerter, tilstedeværelsen og varigheten av feber, oppkast eller andre symptomer de anså som viktige, kostholdsendringer og generelt velvære (iht. en numerisk skala 1-10). Dagboken vil bli fullført daglig under den probiotiske behandlingen og deretter ukentlig til slutten av studien. Etter utskrivning fra sykehus vil også fravær fra barnehage eller skole, behov for ny antibiotikabehandling eller re-innleggelse bli notert. Ved diaré, feber eller andre alvorlige symptomer etter utskrivning fra sykehus vil foreldre bli bedt om å kontakte den lokale barnelegen og etterforskeren for klinisk evaluering og avføringsanalyse. Et klinisk besøk vil bli planlagt hos alle rekrutterte pasienter etter 1, 3 og 6 måneder fra innmelding.

Re-hospitalisering vil være nødvendig ved alvorlig infeksjon, alvorlig dehydrering eller når det anses nødvendig av klinikere.

Planlagte undersøkelser I alle tilfeller med diaré vil det bli samlet inn minst tre avføringsprøver og avføringstester vil bli utført for å påvise virale, bakterielle eller C. difficile patogener. Blod- og urinprøver eller radiologiske undersøkelser vil bli avgjort av den lokale klinikeren basert på pasientens kliniske presentasjon og i henhold til retningslinjer og god klinisk praksis.

En ekstra prøve av avføring vil bli samlet inn, når det er mulig, hos hver pasient ved registrering, etter 1, 3 og 6 måneder for å evaluere fekalt kalprotektin for indirekte å vurdere tarmbetennelse. I en undergruppe av pasienter (de første 30 rekruttert i hver arm) vil to andre avføringsprøver og en urinprøve bli samlet inn og lagret i fryseren (-20 °C) ved samme studiepunkt for mulig fremtidig ytterligere eksplorativ analyse av fekale inflammatoriske markører (laktoferrin, IgA, IL10 og TNF-α) og metabolomisk profil (urinmetabolitter).

Probiotikaprodusenten (Noos S.r.L, Roma, Italia) vil gi det probiotiske produktet og placeboet i løpet av studien til alle barn som er påmeldt, men har og vil ikke ha noen rolle i utformingen og gjennomføringen av studien; innsamling, styring, analyse eller tolkning av dataene; forberedelse, gjennomgang eller godkjenning av manuskriptet; eller beslutningen om å sende inn manuskriptet for publisering. Dataene til de registrerte forsøkspersonene vil bli administrert, lagret og eiendommen til de kliniske etterforskerne ved deltakersentrene og koordinatorsenteret og vil bli analysert og publisert anonymt og samlet, i samsvar med gjeldende personvernlovgivning.