ION-682884 治疗 TTR 淀粉样变性心肌病患者
ION-682884 在已完成 Inotersen 治疗 TTR 淀粉样变性心肌病的 24 开放标签研究的 TTR 淀粉样变性患者中的开放标签研究
研究概览
详细说明
该研究仅限于在我们的 inotersen 淀粉样变性心肌病单中心开放标签试验 (NCT037028289) 中完成 24 个月的患者。 患者的估计肾小球滤过率必须大于 30，血小板计数必须大于 130,000。 他们将患有野生型或突变型转甲状腺素蛋白心肌病。 预计多达 17 名年龄在 65-85 岁之间的患者将有资格参加该研究。
研究设计：
完成 inotersen 研究的 24 个月后，患者将进行最后一次就诊和评估。 这将包括超声心动图、实验室工作、6 分钟步行测试、心肺运动测试，对于没有起搏器的患者，还包括心脏 MRI。 如果研究结束后的实验室工作确认符合新研究的资格，患者将可以选择继续使用降低 TTR 的药物 ION-682884。 在知情同意后，将为患者提供含有 ION-682884 的预装注射器并进行第一次注射。 他们将在 6 周、12 周、3 个月和 6 个月后返回进行随访。 在每六个月一次的访问中，他们将接受与他们在 inotersen 研究中相同的测试，即实验室测量、6 分钟步行测试、心肺运动测试、超声心动图和心脏 MRI（除非有禁忌症）。 患者将继续参与研究一段开放的时间，直到出现研究结束标准（肾小球滤过率降至低于 30 或血小板计数显着下降）或直到药物获得 FDA 批准或制造商或主要研究者终止研究。
由于 ION-682884 是一种类似于 inotersen 的反义寡核苷酸，并且因为 inotersen 与血小板减少症和肾功能恶化有关，因此患者将每周在自己家中进行实验室抽取以进行安全监测。 这些血液将用于每周测量一次血小板功能，每隔一周测量一次肾功能。 这是食品和药物管理局目前在 ION-682884 双盲研究中强制要求的，但抽血频率可能会随着时间的推移而降低，具体取决于该研究的中期安全性分析结果和 FDA 对该数据的评估。
研究类型
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- Brigham and Women's Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
1. 只有在 inotersen 的开放标签临床试验中完成 24 个月治疗的患者，“反义寡核苷酸 (inotersen) 对甲状腺素运载蛋白 (TTR) 淀粉样变性心肌病患者的耐受性和疗效的 24 个月开放标签研究”（协议#：2018-P001436）将被注册。 该研究中的所有患者均患有野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (ATTRwt) 或突变型转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (ATTRm) 心脏淀粉样变性，由标准标准定义。 当前研究的其他标准如下：
- 根据研究者的意见，患者应处于纽约心脏协会 (NYHA) 级别的稳定状态。 将招募 I-III 类患者。
- 65-85岁
- 雄性，或未怀孕、非哺乳期的雌性。 如果男性与绝经前女性为伴，他必须愿意使用以下避孕方法：避孕套、口服/激素避孕、宫内节育器、隔膜或禁欲（所有患者均为绝经后男性）（注意：有在拟议的研究中将没有绝经前妇女）
- 在研究治疗之前获得书面知情同意书
- 愿意返回治疗中心进行随访
- 愿意并能够每 4 周自行或让配偶皮下注射研究药物。
- 愿意在整个研究期间以及之后的 3 个月内服用口服维生素 A 补充剂。
排除标准：
1. 急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、中风、短暂性脑缺血发作、冠状动脉血运重建、心脏装置植入、心脏瓣膜修复或因 HF 恶化而在 3 急诊室进行的大手术，出院日期在筛选 3 之前或期间 4 周内. 未控制的高血压（收缩压 [BP] > 160 或舒张压 > 100 mmHg） 4. 根据研究者的评估，未控制的有临床意义的心律失常（例如，尽管有指征，但未安装起搏器） 5. 严重未矫正的心脏瓣膜病 6. 心肌病未主要由淀粉样变性引起，例如高血压引起的心肌病、瓣膜性心脏病或缺血性心脏病 7. 筛选实验室结果如下，或筛选实验室值的任何其他临床显着异常会使患者不适合纳入
- 丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶 (ALT/AST) > 2.0 × 正常上限 (ULN)
- 总胆红素 ≥ 1.5 × ULN（如果仅间接胆红素升高、ALT/AST 不大于 ULN 且已知患有吉尔伯特病，则总胆红素 ≥ 1.5 × ULN 的患者可能被允许参加研究）
- 血小板 < 125 × 109/L
- 尿蛋白肌酐比值 (UPCR) ≥ 750 mg/g。 如果 UPCR 高于此阈值，则可以通过重复随机点 UPCR ≥ 750 mg/g 来确认不合格
- 尿液分析结果为阳性（包括微量），随后通过尿液显微镜检查显示每个高倍视野 > 5 个红细胞，并且与肾小球病有关。 在女性中，必须在月经期以外评估此排除标准。 如果研究者认为血尿不被认为与肾小球病有关，则患者可能被认为是合格的，等待适当的随访和与医疗监督员的讨论。 有膀胱癌病史的患者必须接受过治愈性治疗，并且在过去 5 年内未出现复发
- 估计肾小球滤过率 (eGFR) < 30 mL/min/1.73 放映时平方米。 如果认为 eGFR 被低估，可以使用 CKD-EPI 肌酐 - 胱抑素 C 方程进行确认。
- 根据研究者判断具有临床意义的异常甲状腺功能测试
糖化血红蛋白 (HbA1c) > 9.5% 8. 意义未明的单克隆丙种球蛋白病 (MGUS) 和/或免疫球蛋白游离轻链 (FLC) 比率改变，除非脂肪、骨髓或心脏活检证实轻链不存在且存在通过质谱法或免疫电子显微镜分析 TTR 蛋白。 对于 CKD 且血液和尿液中不存在单克隆蛋白的患者，可接受的 FLC 比率为 0.26-2.25。
9. 活动性感染需要全身抗病毒或抗微生物治疗，且不会在研究第 1 天之前完成 10。 人类免疫缺陷病毒 (HIV)（通过 HIV 抗体和 HIV RNA 阳性检测证明）、丙型肝炎（通过 HCV 抗体和 HCV RNA 阳性检测证明）或乙型肝炎（通过乙型肝炎表面抗原阳性） 11. 出血史、素质或凝血病史（例如，肝硬化、血液恶性肿瘤、抗磷脂抗体综合征、先天性疾病，如血友病 A、B 和血管性血友病） 12. 如果接受口服抗凝剂（维生素 K 拮抗剂除外），剂量必须在研究药物首次给药前稳定 4 周，并且必须根据研究期间的临床实践进行定期监测。 如果患者正在接受维生素 K 拮抗剂（例如华法林），INR 应在研究者确定的治疗范围内，持续 4 周后才能服用第一剂 13。 5 年内的恶性肿瘤，除了皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、原位黑色素瘤、前列腺癌 1 级组、乳腺导管原位癌或成功治疗的宫颈原位癌。 根据研究者的判断，有其他恶性肿瘤病史且在 5 年内没有复发的患者也可能符合条件。 14. 先前的肝脏或心脏移植，和/或左心室辅助装置 (LVAD) 或预期的肝移植或随机分组后 1 年内进行 LVAD 15. Karnofsky 性能状态 ≤ 50% 16. 根据研究者的判断，免疫抑制治疗的禁忌症 17. 已知的轻链/原发性淀粉样变性 (AL) 18. 已知的软脑膜淀粉样变性
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学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：药物皮下注射
每月注射一次 ION 682884，皮下注射剂量为 45 mg。
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每月皮下注射
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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超声心动图改变
大体时间：48个月
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超声心动图衍生的左心室纵向应变的变化（测量为从舒张末期到收缩末期的百分比变化）
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48个月
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心脏 MRI 的变化
大体时间：48个月
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基线 MRI 和 48 个月之间细胞外体积的变化（测量为 LV 总质量的百分比）
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48个月
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心脏 MRI 的变化
大体时间：48个月
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在基线和 48 个月之间通过心脏 MRI 测量的左心室质量变化 (gm/m2)
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48个月
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步行6分钟改变
大体时间：48个月
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基线 6 分钟步行和治疗 48 个月后步行距离的变化（以米为单位）
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48个月
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心肺测试的变化
大体时间：48个月
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基线心肺测试和治疗 48 个月时的心肺测试之间的最大耗氧量（最大摄氧量，以 ml/kg.min 测量）的变化
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48个月
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心脏生物标志物 NTproBNP 的变化
大体时间：48个月
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血清 NTproBNP 基线和治疗 48 个月后的变化（以 pg/ml 为单位）
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48个月
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心脏生物标志物高敏肌钙蛋白的变化
大体时间：48个月
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血清高敏肌钙蛋白 T 基线和治疗 48 个月后的变化（以 ng/L 为单位）
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48个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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转甲状腺素水平对治疗的反应
大体时间：3个月
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与先前研究中每周注射 inotersen 的反应相比，治疗开始后 TTR 水平（以 mg/dl 测量）的绝对下降。
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3个月
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TTR 水平对治疗的反应时间范围
大体时间：3个月
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与先前研究中每周注射 inotersen 的反应相比，开始治疗后 TTR 水平最低点的时间范围（周）。
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3个月
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副作用概况：肾功能
大体时间：48个月
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治疗对肾功能的影响，以估计的肾小球滤过率 (mL/min/1.73m2) 衡量，
在基线测量和 48 个月之间，每 2 周测量一次
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48个月
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副作用概况：血小板
大体时间：48个月
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治疗对血小板计数的影响（正常 150,000 - 450,000/uL），在基线测量和 48 个月之间，每周测量
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48个月
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Rodney H Falk、Brigham and Women's Hospital
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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