ION-682884 u pacientů s TTR amyloidní kardiomyopatií

Kritéria pro zařazení:

1. Pouze pacient, který dokončil 24měsíční terapii v otevřené klinické studii inotersenu, „24měsíční otevřená studie snášenlivosti a účinnosti antisense oligonukleotidu (inotersen) u pacientů s transthyretinovou (TTR) amyloidní kardiomyopatií“ ( Protokol č.:2018-P001436) bude zaregistrován. Všichni pacienti v této studii měli buď transtyretinovou amyloidózu divokého typu (ATTRwt) nebo mutovanou transtyretinovou amyloidózu (ATTRm) srdeční amyloidózu definovanou standardními kritérii. Další kritéria pro současnou studii jsou následující:

1. Pacienti by podle názoru zkoušejícího měli být ve stabilním stavu z hlediska třídy New York Heart Association (NYHA). Budou přijati pacienti třídy I-III.
2. Věk 65-85 let
3. Samci nebo netěhotné, nekojící samice. Pokud je muž v partnerství s premenopauzální ženou, musí být ochoten používat následující metody antikoncepce: kondomy, perorální/hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, bránici nebo abstinenci (všichni pacienti jsou buď muži po menopauze) (Pozn. nebudou v navrhované studii žádné premenopauzální ženy)
4. Písemný informovaný souhlas, který je třeba získat před studijní léčbou
5. Ochota vrátit se do ošetřujícího centra ke kontrole
6. Ochota a schopnost samostatně si aplikovat nebo nechat manžela podávat subkutánní injekce studovaného léku každé 4 týdny.
7. Ochota užívat perorální suplementaci vitaminu A během studie a po dobu 3 měsíců poté.

Kritéria vyloučení:

2 Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak [TK] > 160 nebo diastolický TK > 100 mmHg) 4. Nekontrolovaná klinicky významná srdeční arytmie podle hodnocení zkoušejícího (např. žádný kardiostimulátor, i když je indikován) 5. Závažné nekorigované onemocnění srdečních chlopní 6. Ne kardiomyopatie primárně způsobená amyloidózou, například kardiomyopatie v důsledku hypertenze, chlopenní srdeční choroby nebo ischemické choroby srdeční 7. Screening laboratorních výsledků následovně nebo jakékoli jiné klinicky významné abnormality ve Screeningu laboratorních hodnot, které by způsobily, že pacient není vhodný pro zařazení

1. Alaninaminotransferáza/aspartátaminotransferáza (ALT/AST) > 2,0 × horní hranice normy (ULN)
2. Celkový bilirubin ≥ 1,5 × ULN (pacienti s celkovým bilirubinem ≥ 1,5 × ULN mohou být zařazeni do studie, pokud je zvýšený pouze nepřímý bilirubin, ALT/AST není vyšší než ULN a je známo, že mají Gilbertovu chorobu)
3. Trombocyty < 125 × 109/l
4. Poměr bílkovin a kreatininu v moči (UPCR) ≥ 750 mg/g. V případě UPCR nad touto prahovou hodnotou může být nezpůsobilost potvrzena opakovaným náhodným spotem UPCR ≥ 750 mg/g
5. Pozitivní test na krev (včetně stop) při analýze moči, který je následně potvrzen mikroskopií moči ukazující > 5 červených krvinek na vysoce výkonné pole a souvisí s glomerulopatií. U žen musí být toto vylučovací kritérium hodnoceno mimo menstruační období. Pokud podle názoru zkoušejícího není hematurie považována za související s glomerulopatií, může být pacient považován za způsobilého, dokud nebude náležitě sledován a projednán s lékařským monitorem. Pacienti s anamnézou rakoviny močového měchýře musí být léčeni s kurativním záměrem a během předchozích 5 let se u nich nevyskytla recidiva
6. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 při Screeningu. Pokud se má za to, že eGFR je podhodnocená, lze pro potvrzení použít rovnici CKD-EPI kreatinin-cystatin C.
7. Abnormální testy funkce štítné žlázy s klinickým významem podle posouzení zkoušejícího

8. Hemoglobin A1c (HbA1c) > 9,5 % 8. Monoklonální gamapatie neurčeného významu (MGUS) a/nebo změny poměru volného lehkého řetězce imunoglobulinů (FLC), pokud biopsie tuku, kostní dřeně nebo srdce nepotvrdí nepřítomnost lehkého řetězce a přítomnost TTR proteinu hmotnostní spektrometrií nebo imunoelektronovou mikroskopií. Pro pacienty s CKD a bez přítomnosti monoklonálního proteinu v krvi a moči je přijatelný poměr FLC 0,26-2,25.

   9. Aktivní infekce vyžadující systémovou antivirovou nebo antimikrobiální léčbu, která nebude dokončena před 1. dnem studie 10. Známá anamnéza nebo pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) (prokázané pozitivními testy na HIV protilátky a HIV RNA), hepatitidu C (jak doloženo pozitivními testy na HCV protilátky a HCV RNA) nebo hepatitidu B (jak doloženo pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B) 11. Krvácení, diatéza nebo koagulopatie v anamnéze (např. cirhóza jater, hematologická malignita, syndrom antifosfolipidových protilátek, vrozené poruchy, jako je hemofilie A, B a von Willebrandova choroba) 12. Pokud dostáváte perorální antikoagulancia (kromě antagonistů vitaminu K), dávka musí být stabilní po dobu 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva a během studie musí být prováděno pravidelné sledování podle klinické praxe. Pokud pacient užívá antagonisty vitaminu K (např. warfarin), INR by mělo být v terapeutickém rozmezí, jak stanovil zkoušející, po dobu 4 týdnů před první dávkou 13. Malignita do 5 let, kromě bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, melanomu in situ, karcinomu prostaty stupně 1. skupiny, duktálního karcinomu prsu in situ nebo karcinomu in situ děložního čípku úspěšně léčena. Pacienti s anamnézou jiných malignit, kteří byli léčeni s kurativním záměrem a bez recidivy během 5 let, mohou být způsobilí také podle posouzení zkoušejícího. 14. Předchozí transplantace jater nebo srdce a/nebo zařízení na podporu levé komory (LVAD) nebo předpokládaná transplantace jater nebo LVAD do 1 roku po randomizaci 15. Stav výkonu podle Karnofského ≤ 50 % 16. Kontraindikace imunosupresivní léčby, dle uvážení zkoušejícího 17. Známý lehký řetězec/primární amyloidóza (AL) 18. Známé leptomeningeální amyloidózy

   -