ION-682884 em pacientes com cardiomiopatia amilóide TTR

Critério de inclusão:

1. Apenas pacientes que completaram 24 meses de terapia no ensaio clínico aberto de inotersen, "Um estudo aberto de 24 meses da tolerabilidade e eficácia de um oligonucleotídeo antisense (inotersen) em pacientes com cardiomiopatia amiloide por transtirretina (TTR)" ( Protocolo nº:2018-P001436) serão inscritos. Todos os pacientes nesse estudo tinham amiloidose cardíaca tipo selvagem por transtirretina (ATTRwt) ou amiloidose por transtirretina mutante (ATTRm), definida por critérios padrão. Critérios adicionais para o estudo atual são os seguintes:

1. Os pacientes devem, na opinião do investigador, estar em um estado estável em termos de classe da New York Heart Association (NYHA). Pacientes Classe I-III serão recrutados.
2. Idade 65-85 anos
3. Machos, ou fêmeas não grávidas e não lactantes. Se um homem for parceiro de uma mulher na pré-menopausa, ele deve estar disposto a usar os seguintes métodos de contracepção: preservativos, contracepção oral/hormonal, Dispositivo Intrauterino, diafragma ou abstinência (todos os pacientes são do sexo masculino na pós-menopausa) (NB: Não há não haverá mulheres na pré-menopausa no estudo proposto)
4. Consentimento informado por escrito a ser obtido antes do tratamento do estudo
5. Vontade de retornar ao centro de tratamento para acompanhamento
6. Vontade e capacidade de auto-administração, ou para que o cônjuge administre injeções subcutâneas do medicamento do estudo a cada 4 semanas.
7. Disposição para tomar suplementação oral de vitamina A durante todo o estudo e por 3 meses depois disso.

Critério de exclusão:

1. Síndrome coronariana aguda, angina instável, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, revascularização coronariana, implante de dispositivo cardíaco, reparo de válvula cardíaca ou cirurgia de grande porte em 3 salas de emergência para piora de IC com data de alta dentro de 4 semanas antes ou durante a triagem 3 . Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica [PA] > 160 ou PA diastólica > 100 mmHg) 4. Arritmia cardíaca clinicamente significativa não controlada, por avaliação do investigador (por exemplo, sem marca-passo, embora indicado) 5. Doença valvular cardíaca grave não corrigida 6. Cardiomiopatia não causada principalmente por amiloidose, por exemplo, cardiomiopatia devido a hipertensão, doença cardíaca valvular ou doença isquêmica do coração 7. Resultados laboratoriais de triagem como segue, ou qualquer outra anormalidade clinicamente significativa em valores laboratoriais de triagem que tornem um paciente inadequado para inclusão

1. Alanina aminotransferase/aspartato aminotransferase (ALT/AST) > 2,0 × limite superior do normal (LSN)
2. Bilirrubina total ≥ 1,5 × LSN (pacientes com bilirrubina total ≥ 1,5 × LSN podem ser admitidos no estudo se apenas a bilirrubina indireta estiver elevada, ALT/AST não for maior que o LSN e conhecido por ter a doença de Gilbert)
3. Plaquetas < 125 × 109/L
4. Relação proteína creatinina na urina (UPCR) ≥ 750 mg/g. No caso de UPCR acima deste limite, a inelegibilidade pode ser confirmada por uma repetição aleatória de UPCR ≥ 750 mg/g
5. Teste positivo para sangue (incluindo vestígios) no exame de urina que é posteriormente confirmado com microscopia de urina mostrando > 5 glóbulos vermelhos por campo de grande aumento e está relacionado a glomerulopatias. Nas mulheres, esse critério de exclusão deve ser avaliado fora do período menstrual. Se, na opinião do Investigador, a hematúria não for considerada relacionada a glomerulopatias, o paciente pode ser considerado elegível, dependendo do acompanhamento adequado e de uma discussão com o Monitor Médico. Pacientes com história de câncer de bexiga devem ter sido tratados com intenção curativa e não ter apresentado recidiva nos últimos 5 anos
6. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 30 mL/min/1,73 m2 na Triagem. Se a eGFR for considerada subestimada, a equação CKD-EPI creatinina-cistatina C pode ser usada para confirmação.
7. Testes de função tireoidiana anormais com significado clínico por julgamento do investigador

8. Hemoglobina A1c (HbA1c) > 9,5% 8. Gamapatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS) e/ou alterações na relação cadeia leve livre (FLC) de imunoglobulina, exceto gordura, medula óssea ou biópsia cardíaca confirmando a ausência de cadeia leve e a presença da proteína TTR por espectrometria de massa ou microscopia imunoeletrônica. Para pacientes com DRC e sem presença de proteína monoclonal no sangue e na urina, a relação FLC aceitável é de 0,26-2,25.

   9. Infecção ativa que requer terapia antiviral ou antimicrobiana sistêmica que não será concluída antes do Dia 1 do Estudo 10. História conhecida ou teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (conforme evidenciado por testes positivos para anticorpo HIV e HIV RNA), hepatite C (conforme evidenciado por testes positivos para anticorpo HCV e HCV RNA) ou hepatite B (conforme evidenciado por um teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B) 11. História de sangramento, diátese ou coagulopatia (por exemplo, cirrose hepática, malignidade hematológica, síndrome do anticorpo antifosfolípide, distúrbios congênitos como hemofilia A, B e doença de Von Willebrand) 12. Se estiver recebendo anticoagulantes orais (exceto antagonistas da vitamina K), a dose deve estar estável por 4 semanas antes da primeira dose do Medicamento do Estudo e o monitoramento regular deve ser realizado, de acordo com a prática clínica durante o estudo. Se o paciente estiver recebendo antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina), o INR deve estar na faixa terapêutica, conforme estabelecido pelo investigador, por 4 semanas antes da primeira dose 13. Malignidade dentro de 5 anos, exceto para carcinoma de células basais ou escamosas da pele, melanoma in situ, carcinoma de próstata grau 1, carcinoma ductal de mama in situ ou carcinoma in situ do colo do útero tratados com sucesso. Pacientes com histórico de outras malignidades que foram tratados com intenção curativa e sem recorrência dentro de 5 anos também podem ser elegíveis de acordo com o julgamento do investigador 14. Transplante de fígado ou coração anterior e/ou dispositivo de assistência ventricular esquerda (LVAD) ou transplante de fígado antecipado ou LVAD dentro de 1 ano após a randomização 15. Estado de desempenho de Karnofsky ≤ 50% 16. Contra-indicação para terapia imunossupressora, a critério do investigador 17. Cadeia leve conhecida/amiloidose primária (AL) 18. amiloidose leptomeníngea conhecida

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