ION-682884 chez les patients atteints de cardiomyopathie amyloïde TTR

Critère d'intégration:

1. Seul patient ayant terminé 24 mois de traitement dans l'essai clinique ouvert d'inotersen, "Une étude ouverte de 24 mois sur la tolérance et l'efficacité d'un oligonucléotide antisens (inotersen) chez les patients atteints de cardiomyopathie amyloïde à transthyrétine (TTR)" ( Protocole # : 2018-P001436) sera inscrit. Tous les patients de cette étude avaient soit une amylose à transthyrétine de type sauvage (ATTRwt), soit une amylose cardiaque à transthyrétine mutante (ATTRm), définie par des critères standard. Les critères supplémentaires pour l'étude actuelle sont les suivants :

1. Les patients doivent, de l'avis de l'investigateur, être dans un état stable en termes de classe de la New York Heart Association (NYHA). Des patients de classe I-III seront recrutés.
2. Âge 65-85 ans
3. Mâles ou femelles non gestantes et non allaitantes. Si un homme s'associe à une femme préménopausée, il doit accepter d'utiliser les méthodes de contraception suivantes : préservatifs, contraception orale/hormonale, dispositif intra-utérin, diaphragme ou abstinence (tous les patients sont soit des hommes soit ménopausés) (NB : n'y aura pas de femmes préménopausées dans l'étude proposée)
4. Consentement éclairé écrit à obtenir avant le traitement de l'étude
5. Volonté de retourner au centre de traitement pour un suivi
6. Volonté et capacité à s'auto-administrer ou à faire administrer par son conjoint des injections sous-cutanées du médicament à l'étude toutes les 4 semaines.
7. Volonté de prendre une supplémentation orale en vitamine A tout au long de l'étude et pendant 3 mois par la suite.

Critère d'exclusion:

1. Syndrome coronarien aigu, angor instable, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, revascularisation coronarienne, implantation d'un dispositif cardiaque, réparation d'une valve cardiaque ou chirurgie majeure dans 3 salles d'urgence pour aggravation de l'insuffisance cardiaque avec date de sortie dans les 4 semaines avant ou pendant le dépistage 3 Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique [TA] > 160 ou TA diastolique > 100 mmHg) 4. Arythmie cardiaque cliniquement significative non contrôlée, selon l'évaluation de l'investigateur (par exemple, pas de stimulateur cardiaque, bien qu'indiqué) 5. Maladie valvulaire cardiaque sévère non corrigée 6. Cardiomyopathie non causée principalement par l'amylose, par exemple, une cardiomyopathie due à l'hypertension, une cardiopathie valvulaire ou une cardiopathie ischémique

1. Alanine aminotransférase/aspartate aminotransférase (ALT/AST) > 2,0 × limite supérieure de la normale (LSN)
2. Bilirubine totale ≥ 1,5 × LSN (les patients avec une bilirubine totale ≥ 1,5 × LSN peuvent être admis à l'étude si la bilirubine indirecte uniquement est élevée, ALT/AST n'est pas supérieure à la LSN et connue pour avoir la maladie de Gilbert)
3. Plaquettes < 125 × 109/L
4. Rapport protéine-créatinine urinaire (UPCR) ≥ 750 mg/g. En cas d'UPCR supérieur à ce seuil, l'inéligibilité peut être confirmée par un UPCR répété au hasard ≥ 750 mg/g
5. Test positif pour le sang (y compris des traces) sur l'analyse d'urine qui est ensuite confirmé par une microscopie d'urine montrant> 5 globules rouges par champ de puissance élevée et est lié aux glomérulopathies. Chez la femme, ce critère d'exclusion doit être apprécié en dehors de la période menstruelle. Si, de l'avis de l'investigateur, l'hématurie n'est pas considérée comme liée aux glomérulopathies, le patient peut être considéré comme éligible, en attendant un suivi approprié et une discussion avec le moniteur médical. Les patients ayant des antécédents de cancer de la vessie doivent avoir été traités avec une intention curative et n'ont pas présenté de récidive au cours des 5 années précédentes
6. Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) < 30 mL/min/1,73 m2 à la projection. Si l'on pense que l'eGFR est sous-estimé, l'équation CKD-EPI créatinine-cystatine C peut être utilisée pour confirmation.
7. Tests anormaux de la fonction thyroïdienne avec signification clinique selon le jugement de l'investigateur

8. Hémoglobine A1c (HbA1c) > 9,5 % 8. Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) et/ou altérations du rapport des chaînes légères libres (FLC) des immunoglobulines, sauf si une biopsie de la graisse, de la moelle osseuse ou du cœur confirme l'absence de chaîne légère et la présence de la protéine TTR par spectrométrie de masse ou microscopie immunoélectronique. Pour les patients atteints d'IRC et sans présence de protéine monoclonale dans le sang et l'urine, le rapport FLC acceptable est de 0,26 à 2,25.

   9. Infection active nécessitant une thérapie antivirale ou antimicrobienne systémique qui ne sera pas terminée avant le jour 1 de l'étude 10. Antécédents connus ou test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (comme en témoignent des tests positifs pour les anticorps du VIH et l'ARN du VIH), l'hépatite C (comme en témoignent les tests positifs pour les anticorps du VHC et l'ARN du VHC) ou l'hépatite B (comme en témoigne un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B) 11. Antécédents de saignement, de diathèse ou de coagulopathie (par exemple, cirrhose du foie, hémopathie maligne, syndrome des anticorps antiphospholipides, troubles congénitaux tels que l'hémophilie A, B et la maladie de Von Willebrand) 12. Si vous recevez des anticoagulants oraux (à l'exception des antagonistes de la vitamine K), la dose doit avoir été stable pendant 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude et une surveillance régulière doit être effectuée, conformément à la pratique clinique pendant l'étude. Si le patient reçoit des antagonistes de la vitamine K (par exemple, la warfarine), l'INR doit se situer dans la plage thérapeutique, telle qu'établie par l'investigateur, pendant 4 semaines avant la première dose Malignité dans les 5 ans, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, du mélanome in situ, du groupe de carcinome de la prostate de grade 1, du carcinome canalaire du sein in situ ou du carcinome in situ du col de l'utérus traité avec succès. Les patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes qui ont été traités avec une intention curative et sans récidive dans les 5 ans peuvent également être éligibles selon le jugement de l'investigateur 14. Transplantation hépatique ou cardiaque antérieure et/ou dispositif d'assistance ventriculaire gauche (LVAD) ou LVAD dans l'année suivant la randomisation 15. Statut de performance de Karnofsky ≤ 50% 16. Contre-indication au traitement immunosuppresseur, à la discrétion de l'investigateur 17. Chaîne légère connue/amylose primaire (AL) 18. Amylose leptoméningée connue

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