ION-682884 hos patienter med TTR amyloid kardiomyopati

Inklusionskriterier:

1. Kun patient, der har afsluttet 24 måneders behandling i det åbne kliniske forsøg med inotersen, "En 24-måneders åben undersøgelse af tolerabiliteten og effektiviteten af ​​et antisense oligonukleotid (inotersen) hos patienter med transthyretin (TTR) amyloid kardiomyopati" ( Protokol #:2018-P001436) vil blive tilmeldt. Alle patienter i denne undersøgelse havde enten vildtype transthyretin amyloidose (ATTRwt) eller mutant transthyretin amyloidose (ATTRm) hjerteamyloidose, defineret af standardkriterier. Yderligere kriterier for den aktuelle undersøgelse er som følger:

1. Patienter bør efter investigators mening være i en stabil tilstand i forhold til New York Heart Association (NYHA) klasse. Klasse I-III patienter vil blive rekrutteret.
2. Alder 65-85 år
3. Han- eller ikke-gravide, ikke-ammende hunner. Hvis en mandlig partner med en præmenopausal kvinde, skal han være villig til at bruge følgende præventionsmetoder: kondomer, oral/hormonel prævention, intrauterin enhed, mellemgulv eller abstinens (alle patienter er enten mænd efter overgangsalderen) (NB: Der vil ikke være præmenopausale kvinder i den foreslåede undersøgelse)
4. Skriftligt informeret samtykke skal indhentes inden studiebehandling
5. Vilje til at vende tilbage til behandlingscentret for opfølgning
6. Vilje og evne til selv at administrere eller lade ægtefællen administrere subkutane injektioner af undersøgelseslægemidlet hver 4. uge.
7. Vilje til at tage oralt vitamin A-tilskud under hele undersøgelsen og i 3 måneder derefter.

Ekskluderingskriterier:

1. Akut koronarsyndrom, ustabil angina, slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, koronar revaskularisering, implantation af hjerteanordning, reparation af hjerteklap eller større operation inden for 3 skadestuer for forværring af HF med udskrivelsesdato inden for 4 uger før eller under screening 3 Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk [BP] > 160 eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg) 4. Ukontrolleret klinisk signifikant hjertearytmi, ifølge Investigators vurdering (f.eks. ingen pacemaker, selvom indiceret) 5. Alvorlig ukorrigeret hjerteklapsygdom 6. primært forårsaget af amyloidose, for eksempel kardiomyopati på grund af hypertension, hjerteklapsygdom eller iskæmisk hjertesygdom 7. Screening af laboratorieresultater som følger, eller andre klinisk signifikante abnormiteter i screeningslaboratorieværdier, der ville gøre en patient uegnet til inklusion

1. Alaninaminotransferase/aspartataminotransferase (ALT/AST) > 2,0 × øvre normalgrænse (ULN)
2. Total bilirubin ≥ 1,5 × ULN (patienter med total bilirubin ≥ 1,5 × ULN kan tillades i undersøgelsen, hvis kun indirekte bilirubin er forhøjet, ALAT/AST ikke er større end ULN og vides at have Gilberts sygdom)
3. Blodplader < 125 × 109/L
4. Urin protein kreatinin ratio (UPCR) ≥ 750 mg/g. I tilfælde af UPCR over denne tærskel kan uegnethed bekræftes af en gentagen tilfældig plet UPCR ≥ 750 mg/g
5. Positiv test for blod (inklusive spor) ved urinanalyse, der efterfølgende bekræftes med urinmikroskopi, der viser > 5 røde blodlegemer pr. højeffektfelt og er relateret til glomerulopatier. Hos kvinder skal dette udelukkelseskriterium vurderes uden for menstruation. Hvis hæmaturien efter investigator ikke anses for at være relateret til glomerulopatier, kan patienten blive betragtet som berettiget, i afventning af korrekt opfølgning og en drøftelse med den medicinske monitor. Patienter med anamnese med blærekræft skal have været behandlet med kurativ hensigt og ikke have haft recidiv inden for de seneste 5 år
6. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 ved Screening. Hvis eGFR menes at være undervurderet, kan CKD-EPI kreatinin-cystatin C-ligningen bruges til bekræftelse.
7. Unormale skjoldbruskkirtelfunktionstests med klinisk betydning i henhold til Investigators vurdering

8. Hæmoglobin A1c (HbA1c) > 9,5 % 8. Monoklonal gammopati af ubestemt betydning (MGUS) og/eller ændringer i immunoglobulin-fri let kæde (FLC) ratio, medmindre fedt-, knoglemarvs- eller hjertebiopsi bekræfter fraværet af let kæde og tilstedeværelsen af TTR-protein ved massespektrometri eller immunelektronmikroskopi. For patienter med CKD og uden tilstedeværelse af monoklonalt protein i blod og urin er det acceptable FLC-forhold 0,26-2,25.

   9. Aktiv infektion, der kræver systemisk antiviral eller antimikrobiel behandling, som ikke vil blive afsluttet før undersøgelsesdag 1 10. Kendt historie med eller positiv test for humant immundefektvirus (HIV) (som påvist af positive test for HIV-antistof og HIV-RNA), hepatitis C (som påvist af positive test for HCV-antistof og HCV-RNA) eller hepatitis B (som påvist af en positiv test for hepatitis B overfladeantigen) 11. Anamnese med blødning, diatese eller koagulopati (f.eks. levercirrhose, hæmatologisk malignitet, antiphospholipid-antistofsyndrom, medfødte lidelser såsom hæmofili A, B og Von Willebrands sygdom) 12. Hvis du får orale antikoagulantia (undtagen vitamin K-antagonister), skal dosis have været stabil i 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, og regelmæssig monitorering skal udføres i henhold til klinisk praksis under undersøgelsen. Hvis patienten får vitamin K-antagonister (f.eks. warfarin), skal INR være inden for det terapeutiske område, som fastsat af investigator, i 4 uger før den første dosis 13. Malignitet inden for 5 år, bortset fra basal- eller pladecellekarcinom i huden, melanom in situ, prostatakarcinom grad 1, bryst ductal carcinom in situ eller karcinom in situ i livmoderhalsen behandlet med succes. Patienter med en anamnese med andre maligne sygdomme, som er blevet behandlet med helbredende hensigter og uden gentagelse inden for 5 år, kan også være berettigede i henhold til Investigators vurdering 14. Tidligere lever- eller hjertetransplantation og/eller venstre ventrikulær hjælpeanordning (LVAD) eller forventet levertransplantation eller LVAD inden for 1 år efter randomisering 15. Karnofsky præstationsstatus på ≤ 50 % 16. Kontraindikation for immunsuppressiv terapi, efter Investigators skøn 17. Kendt let kæde/primær amyloidose (AL) 18. Kendte leptomeningeale amyloidos

   -