ION-682884 hos patienter med TTR amyloid kardiomyopati

Inklusionskriterier:

1. Endast patient som har avslutat 24 månaders behandling i den öppna kliniska prövningen av inotersen, "En 24-månaders öppen studie av tolerabiliteten och effekten av en antisensoligonukleotid (inotersen) hos patienter med transtyretin (TTR) amyloid kardiomyopati" ( Protokoll #:2018-P001436) kommer att registreras. Alla patienter i den studien hade antingen vildtypstranstyretinamyloidos (ATTRwt) eller mutant transtyretinamyloidos (ATTRm) hjärtamyloidos, definierad av standardkriterier. Ytterligare kriterier för den aktuella studien är följande:

1. Patienter bör, enligt utredarens uppfattning, vara i ett stabilt tillstånd vad gäller New York Heart Association (NYHA) klass. Klass I-III patienter kommer att rekryteras.
2. Ålder 65-85 år
3. Hanar, eller icke-gravida, icke ammande honor. Om en man är partner med en premenopausal kvinna måste han vara villig att använda följande preventivmetoder: kondomer, oral/hormonell preventivmedel, intrauterin anordning, diafragma eller abstinens (alla patienter är antingen män eller postmenopausala) (OBS! kommer inte att vara några premenopausala kvinnor i den föreslagna studien)
4. Skriftligt informerat samtycke ska erhållas före studiebehandling
5. Vilja att återvända till behandlingscentralen för uppföljning
6. Vilja och förmåga att själv administrera, eller att låta maken administrera subkutana injektioner av studieläkemedlet var 4:e vecka.
7. Villighet att ta oralt vitamin A-tillskott under hela studien och i 3 månader därefter.

Exklusions kriterier:

1. Akut kranskärlssyndrom, instabil angina, stroke, övergående ischemisk attack, koronar revaskularisering, implantation av hjärtapparat, reparation av hjärtklaffar eller större operation inom 3 akutmottagningar för försämring av HF med utskrivningsdatum inom 4 veckor före eller under screening 3 Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck [BP] > 160 eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg) 4. Okontrollerad kliniskt signifikant hjärtarytmi, enligt utredarens bedömning (t.ex. ingen pacemaker, även om det är indicerat) 5. Allvarlig okorrigerad hjärtklaffsjukdom 6. främst orsakad av amyloidos, till exempel kardiomyopati på grund av hypertoni, hjärtklaffsjukdom eller ischemisk hjärtsjukdom 7. Screening av laboratorieresultat enligt följande, eller andra kliniskt signifikanta avvikelser i screeninglaboratorievärden som skulle göra en patient olämplig för inkludering

1. Alaninaminotransferas/aspartataminotransferas (ALT/ASAT) > 2,0 × övre normalgräns (ULN)
2. Totalt bilirubin ≥ 1,5 × ULN (patienter med totalt bilirubin ≥ 1,5 × ULN kan tillåtas i studien om endast indirekt bilirubin är förhöjt, ALAT/ASAT inte är högre än ULN och känt för att ha Gilberts sjukdom)
3. Blodplättar < 125 × 109/L
4. Urinproteinkreatininkvot (UPCR) ≥ 750 mg/g. I händelse av UPCR över detta tröskelvärde kan olämpligheten bekräftas av en upprepad slumpmässig punkt UPCR ≥ 750 mg/g
5. Positivt test för blod (inklusive spår) vid urinanalys som sedan bekräftas med urinmikroskopi som visar > 5 röda blodkroppar per högeffektfält och är relaterat till glomerulopatier. Hos kvinnor måste detta uteslutningskriterium bedömas utanför menstruationsperioden. Om hematurin enligt utredaren inte anses relaterad till glomerulopatier kan patienten anses berättigad, i avvaktan på ordentlig uppföljning och en diskussion med medicinsk monitor. Patienter med anamnes på cancer i urinblåsan måste ha behandlats med kurativ avsikt och inte haft återfall inom de senaste 5 åren
6. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 vid Screening. Om eGFR tros vara underskattad kan CKD-EPI kreatinin-cystatin C-ekvationen användas för bekräftelse.
7. Onormala sköldkörtelfunktionstester med klinisk betydelse enligt utredarens bedömning

8. Hemoglobin A1c (HbA1c) > 9,5 % 8. Monoklonal gammopati av obestämd signifikans (MGUS) och/eller förändringar i förhållandet mellan immunglobulinfri lätt kedja (FLC), om inte fett-, benmärgs- eller hjärtbiopsi bekräftar frånvaron av lätt kedja och närvaron av TTR-protein genom masspektrometri eller immunelektronmikroskopi. För patienter med CKD och utan närvaro av monoklonalt protein i blod och urin är det acceptabla FLC-förhållandet 0,26-2,25.

   9. Aktiv infektion som kräver systemisk antiviral eller antimikrobiell behandling som inte kommer att avslutas före studiedag 1 10. Känd historia av eller positivt test för humant immunbristvirus (HIV) (vilket framgår av positiva tester för HIV-antikropp och HIV-RNA), hepatit C (vilket framgår av positiva tester för HCV-antikropp och HCV-RNA) eller hepatit B (vilket framgår av en positivt test för hepatit B ytantigen) 11. Historik av blödning, diates eller koagulopati (t.ex. levercirros, hematologisk malignitet, antifosfolipidantikroppssyndrom, medfödda sjukdomar som hemofili A, B och Von Willebrands sjukdom) 12. Om du får orala antikoagulantia (förutom vitamin K-antagonister), måste dosen ha varit stabil i 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet och regelbunden övervakning måste utföras enligt klinisk praxis under studien. Om patienten får vitamin K-antagonister (t.ex. warfarin) bör INR vara inom det terapeutiska området, som fastställts av utredaren, i 4 veckor före den första dosen 13. Malignitet inom 5 år, förutom basal- eller skivepitelcancer i huden, melanom in situ, prostatacancer grad 1, bröstcancer in situ eller karcinom in situ i livmoderhalsen framgångsrikt behandlad. Patienter med en historia av andra maligniteter som har behandlats med kurativ avsikt och utan återfall inom 5 år kan också vara berättigade enligt utredarens bedömning 14. Tidigare lever- eller hjärttransplantation och/eller vänsterkammarhjälpmedel (LVAD) eller förväntad levertransplantation eller LVAD inom 1 år efter randomisering 15. Karnofskys prestandastatus på ≤ 50 % 16. Kontraindikation för immunsuppressiv terapi, enligt utredarens bedömning 17. Känd lätt kedja/primär amyloidos (AL) 18. Kända leptomeningeala amyloidos

   -