ION-682884 in pazienti con cardiomiopatia amiloide TTR

Criterio di inclusione:

1. Unico paziente che ha completato 24 mesi di terapia nello studio clinico in aperto di inotersen, "Uno studio in aperto di 24 mesi sulla tollerabilità e l'efficacia di un oligonucleotide antisenso (inotersen) in pazienti con cardiomiopatia amiloide da transtiretina (TTR)" ( Protocol #:2018-P001436) sarà iscritto. Tutti i pazienti in quello studio presentavano amiloidosi cardiaca da transtiretina wild-type (ATTRwt) o amiloidosi da transtiretina mutante (ATTRm), definita da criteri standard. Ulteriori criteri per il presente studio sono i seguenti:

1. I pazienti dovrebbero, secondo l'opinione dello sperimentatore, essere in uno stato stabile in termini di classe della New York Heart Association (NYHA). Saranno reclutati pazienti di classe I-III.
2. Età 65-85 anni
3. Maschi o femmine non gravide e non in allattamento. Se un uomo collabora con una donna in premenopausa, deve essere disposto a utilizzare i seguenti metodi di contraccezione: preservativi, contraccezione orale/ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma o astinenza (tutti i pazienti sono maschi in post-menopausa) (NB: non saranno donne in premenopausa nello studio proposto)
4. Consenso informato scritto da ottenere prima del trattamento in studio
5. Disponibilità a tornare al centro di cura per il follow-up
6. Disponibilità e capacità di auto-somministrazione o di far somministrare al coniuge iniezioni sottocutanee del farmaco oggetto dello studio ogni 4 settimane.
7. Disponibilità ad assumere integratori orali di vitamina A durante lo studio e per i 3 mesi successivi.

Criteri di esclusione:

1. Sindrome coronarica acuta, angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio, rivascolarizzazione coronarica, impianto di dispositivi cardiaci, riparazione di valvole cardiache o interventi chirurgici importanti entro 3 pronto soccorso per peggioramento dello scompenso cardiaco con data di dimissione entro 4 settimane prima o durante lo screening 3 Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica [PA] > 160 o PA diastolica > 100 mmHg) 4. Aritmia cardiaca clinicamente significativa non controllata, secondo la valutazione dello sperimentatore (ad es. assenza di pacemaker, sebbene indicato) 5. Malattia valvolare cardiaca grave non corretta 6. Cardiomiopatia non causata principalmente da amiloidosi, ad esempio, cardiomiopatia dovuta a ipertensione, cardiopatia valvolare o cardiopatia ischemica 7. Risultati di laboratorio di screening come segue, o qualsiasi altra anomalia clinicamente significativa nei valori di laboratorio di screening che renderebbe un paziente non idoneo all'inclusione

1. Alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi (ALT/AST) > 2,0 × limite superiore della norma (ULN)
2. Bilirubina totale ≥ 1,5 × ULN (i pazienti con bilirubina totale ≥ 1,5 × ULN possono essere ammessi allo studio se solo la bilirubina indiretta è elevata, ALT/AST non è superiore all'ULN e se è nota la malattia di Gilbert)
3. Piastrine < 125 × 109/L
4. Rapporto creatinina proteine ​​urinarie (UPCR) ≥ 750 mg/g. In caso di UPCR al di sopra di questa soglia, l'inammissibilità può essere confermata da un UPCR casuale ripetuto ≥ 750 mg/g
5. Test positivo per il sangue (comprese le tracce) all'analisi delle urine che viene successivamente confermato con la microscopia delle urine che mostra > 5 globuli rossi per campo ad alta potenza ed è correlato alle glomerulopatie. Nelle donne, questo criterio di esclusione deve essere valutato al di fuori del periodo mestruale. Se a parere dello Sperimentatore l'ematuria non è considerata correlata a glomerulopatie, il paziente può essere considerato idoneo, in attesa di un adeguato follow-up e di una discussione con il Medical Monitor. I pazienti con storia di cancro alla vescica devono essere stati trattati con intento curativo e non hanno presentato recidiva nei 5 anni precedenti
6. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 30 mL/min/1,73 m2 alla proiezione. Se si ritiene che l'eGFR sia sottostimato, l'equazione CKD-EPI creatinina-cistatina C può essere utilizzata per la conferma.
7. Test di funzionalità tiroidea anormali con significato clinico secondo il giudizio dello sperimentatore

8. Emoglobina A1c (HbA1c) > 9,5% 8. Gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS) e/o alterazioni nel rapporto delle catene leggere libere delle immunoglobuline (FLC), a meno che grasso, midollo osseo o biopsia cardiaca non confermino l'assenza di catene leggere e la presenza della proteina TTR mediante spettrometria di massa o microscopia immunoelettronica. Per i pazienti con CKD e senza presenza di proteina monoclonale nel sangue e nelle urine, il rapporto FLC accettabile è 0,26-2,25.

   9. Infezione attiva che richiede una terapia antivirale o antimicrobica sistemica che non sarà completata prima del Giorno 1 dello studio 10. Storia nota o test positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (come evidenziato da test positivi per anticorpi HIV e HIV RNA), epatite C (come evidenziato da test positivi per anticorpi HCV e HCV RNA) o epatite B (come evidenziato da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B) 11. Anamnesi di sanguinamento, diatesi o coagulopatia (ad es. cirrosi epatica, neoplasie ematologiche, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, disturbi congeniti come emofilia A, B e malattia di Von Willebrand) 12. Se si ricevono anticoagulanti orali (eccetto gli antagonisti della vitamina K), la dose deve essere rimasta stabile per 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio e deve essere eseguito un monitoraggio regolare, secondo la pratica clinica durante lo studio. Se il paziente sta ricevendo antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin) l'INR deve essere nel range terapeutico, come stabilito dallo sperimentatore, per 4 settimane prima della prima dose 13. Tumori maligni entro 5 anni, ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, melanoma in situ, carcinoma prostatico di grado 1, carcinoma duttale mammario in situ o carcinoma in situ della cervice trattati con successo. I pazienti con una storia di altri tumori maligni che sono stati trattati con intento curativo e senza recidiva entro 5 anni possono anche essere ammissibili secondo il giudizio dello sperimentatore 14. Precedente trapianto di fegato o cuore e/o dispositivo di assistenza ventricolare sinistra (LVAD) o trapianto di fegato previsto o LVAD entro 1 anno dalla randomizzazione 15. Karnofsky performance status ≤ 50% 16. Controindicazione per la terapia immunosoppressiva, a discrezione dello sperimentatore 17. Catena leggera nota/Amiloidosi primaria (AL) 18. Amiloidosi leptomeningea nota

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