ION-682884 en pacientes con miocardiopatía amiloide TTR

Criterios de inclusión:

1. Solo el paciente que ha completado 24 meses de terapia en el ensayo clínico abierto de inotersén, "Un estudio abierto de 24 meses sobre la tolerabilidad y la eficacia de un oligonucleótido antisentido (inotersén) en pacientes con miocardiopatía amiloide por transtiretina (TTR)" ( Protocolo n.º: 2018-P001436) se inscribirá. Todos los pacientes en ese estudio tenían amiloidosis por transtiretina de tipo salvaje (ATTRwt) o amiloidosis por transtiretina mutante (ATTRm), definida por los criterios estándar. Los criterios adicionales para el estudio actual son los siguientes:

1. Los pacientes deben, en opinión del investigador, estar en un estado estable en términos de clase de la New York Heart Association (NYHA). Se reclutarán pacientes de clase I-III.
2. Edad 65-85 años
3. Machos, o hembras no gestantes, no lactantes. Si un hombre tiene pareja con una mujer premenopáusica, debe estar dispuesto a usar los siguientes métodos anticonceptivos: condones, anticonceptivos orales/hormonales, dispositivo intrauterino, diafragma o abstinencia (todos los pacientes son hombres o posmenopáusicos) (NB: hay no habrá mujeres premenopáusicas en el estudio propuesto)
4. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes del tratamiento del estudio.
5. Voluntad de regresar al centro de tratamiento para el seguimiento.
6. Voluntad y capacidad para autoadministrarse, o para que su cónyuge administre inyecciones subcutáneas del fármaco del estudio cada 4 semanas.
7. Voluntad de tomar suplementos de vitamina A por vía oral durante todo el estudio y durante los 3 meses posteriores.

Criterio de exclusión:

1. Síndrome coronario agudo, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, revascularización coronaria, implante de dispositivo cardíaco, reparación de válvula cardíaca o cirugía mayor dentro de 3 salas de emergencia por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca con fecha de alta dentro de las 4 semanas anteriores o durante la selección 3 . Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PA] > 160 o PA diastólica > 100 mmHg) 4. Arritmia cardíaca clínicamente significativa no controlada, según la evaluación del investigador (p. ej., sin marcapasos, aunque está indicado) 5. Valvulopatía cardíaca grave no corregida 6. Miocardiopatía no causada principalmente por amiloidosis, por ejemplo, miocardiopatía debida a hipertensión, cardiopatía valvular o cardiopatía isquémica.

1. Alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa (ALT/AST) > 2,0 × límite superior normal (LSN)
2. Bilirrubina total ≥ 1,5 × ULN (los pacientes con bilirrubina total ≥ 1,5 × ULN pueden participar en el estudio si solo la bilirrubina indirecta está elevada, ALT/AST no es mayor que el ULN y se sabe que tienen la enfermedad de Gilbert)
3. Plaquetas < 125 × 109/L
4. Ratio proteína creatinina en orina (UPCR) ≥ 750 mg/g. En el caso de UPCR por encima de este umbral, la no elegibilidad puede confirmarse mediante una repetición aleatoria de UPCR ≥ 750 mg/g
5. Prueba positiva para sangre (incluidos rastros) en el análisis de orina que se confirma posteriormente con microscopía de orina que muestra> 5 glóbulos rojos por campo de alta potencia y está relacionado con glomerulopatías. En mujeres, este criterio de exclusión debe evaluarse fuera del período menstrual. Si en opinión del Investigador la hematuria no se considera relacionada con glomerulopatías, el paciente puede ser considerado elegible, pendiente de un seguimiento adecuado y una discusión con el Monitor Médico. Los pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga deben haber sido tratados con intención curativa y no haber presentado recurrencia en los últimos 5 años.
6. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 30 ml/min/1,73 m2 en la proyección. Si se cree que la TFGe está subestimada, se puede usar la ecuación de creatinina-cistatina C de CKD-EPI para confirmarlo.
7. Pruebas de función tiroidea anormales con importancia clínica según el juicio del investigador

8. Hemoglobina A1c (HbA1c) > 9,5 % 8. Gammapatía monoclonal de significado indeterminado (MGUS) y/o alteraciones en la proporción de cadenas ligeras libres (CLL) de inmunoglobulinas, a menos que una biopsia de grasa, médula ósea o corazón confirme la ausencia de cadenas ligeras y la presencia de la proteína TTR por espectrometría de masas o microscopía inmunoelectrónica. Para pacientes con ERC y sin presencia de proteína monoclonal en sangre y orina, el cociente aceptable de FLC es 0,26-2,25.

   9. Infección activa que requiere terapia antiviral o antimicrobiana sistémica que no se completará antes del día 1 del estudio 10. Antecedentes conocidos o prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (evidenciado por pruebas positivas para anticuerpos del VIH y ARN del VIH), hepatitis C (evidenciado por pruebas positivas para el anticuerpo del VHC y el ARN del VHC) o hepatitis B (evidenciado por un prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B) 11. Antecedentes de hemorragia, diátesis o coagulopatía (p. ej., cirrosis hepática, cáncer hematológico, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, trastornos congénitos como hemofilia A, B y enfermedad de Von Willebrand) 12. Si recibe anticoagulantes orales (excepto antagonistas de la vitamina K), la dosis debe haber sido estable durante 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio y se debe realizar un control regular, según la práctica clínica durante el estudio. Si el paciente está recibiendo antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina), el INR debe estar en el rango terapéutico, según lo establecido por el investigador, durante las 4 semanas anteriores a la primera dosis 13. Malignidad dentro de los 5 años, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, melanoma in situ, carcinoma de próstata de grado 1, carcinoma ductal de mama in situ o carcinoma in situ del cuello uterino tratado con éxito. Los pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas que hayan sido tratados con intención curativa y sin recurrencia dentro de los 5 años también pueden ser elegibles según el criterio del investigador. LVAD dentro de 1 año después de la aleatorización 15. Estado funcional de Karnofsky de ≤ 50% 16. Contraindicación para la terapia inmunosupresora, según el criterio del investigador 17. Cadena ligera conocida/Amiloidosis primaria (AL) 18. Amiloidos leptomeníngeos conocidos

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