ION-682884 bij patiënten met TTR-amyloïde cardiomyopathie

Inclusiecriteria:

1. Enige patiënt die 24 maanden therapie heeft voltooid in de open-label klinische studie van inotersen, "Een 24 maanden durende open-label studie van de verdraagbaarheid en werkzaamheid van een antisense-oligonucleotide (inotersen) bij patiënten met transthyretine (TTR) amyloïde cardiomyopathie" ( protocol #:2018-P001436) worden geregistreerd. Alle patiënten in dat onderzoek hadden ofwel wildtype transthyretine-amyloïdose (ATTRwt) ofwel mutante transthyretine-amyloïdose (ATTRm) cardiale amyloïdose, gedefinieerd door standaardcriteria. Aanvullende criteria voor de huidige studie zijn als volgt:

1. Patiënten moeten, naar de mening van de onderzoeker, in een stabiele toestand verkeren in termen van de New York Heart Association (NYHA)-klasse. Klasse I-III patiënten zullen worden aangeworven.
2. Leeftijd 65-85 jaar
3. Mannelijke of niet-zwangere, niet-zogende vrouwtjes. Als een man samenwerkt met een premenopauzale vrouw, moet hij bereid zijn om de volgende anticonceptiemethoden te gebruiken: condooms, orale/hormonale anticonceptie, spiraaltje, pessarium of onthouding (alle patiënten zijn mannelijk of postmenopauzaal). zullen geen premenopauzale vrouwen zijn in de voorgestelde studie)
4. Schriftelijke geïnformeerde toestemming die voorafgaand aan de studiebehandeling moet worden verkregen
5. Bereidheid om terug te keren naar het behandelcentrum voor follow-up
6. Bereidheid en mogelijkheid om zichzelf elke 4 weken subcutane injecties van het onderzoeksgeneesmiddel toe te dienen, of om de echtgenoot subcutane injecties van het onderzoeksgeneesmiddel te laten toedienen.
7. Bereidheid om orale vitamine A-suppletie in te nemen tijdens de studie en gedurende 3 maanden daarna.

Uitsluitingscriteria:

1. Acuut coronair syndroom, instabiele angina pectoris, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, coronaire revascularisatie, implantatie van een hartapparaat, hartklepreparatie of grote operatie binnen 3 spoedeisende hulp voor verslechtering van HF met ontslagdatum binnen 4 weken voorafgaand aan of tijdens screening 3 Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk [BP] > 160 of diastolische bloeddruk > 100 mmHg) 4. Ongecontroleerde klinisch significante hartritmestoornissen, volgens de beoordeling van de onderzoeker (bijv. geen pacemaker, hoewel geïndiceerd) 5. Ernstige ongecorrigeerde hartklepaandoening 6. Cardiomyopathie niet voornamelijk veroorzaakt door amyloïdose, bijvoorbeeld cardiomyopathie als gevolg van hypertensie, hartklepaandoening of ischemische hartaandoening 7. Screening van laboratoriumresultaten als volgt, of andere klinisch significante afwijkingen in de screening van laboratoriumwaarden die een patiënt ongeschikt zouden maken voor opname

1. Alanineaminotransferase/aspartaataminotransferase (ALT/AST) > 2,0 × bovengrens van normaal (ULN)
2. Totaal bilirubine ≥ 1,5 × ULN (patiënten met totaal bilirubine ≥ 1,5 × ULN kunnen in onderzoek worden toegelaten als alleen indirect bilirubine verhoogd is, ALAT/AST niet hoger is dan de ULN en waarvan bekend is dat ze de ziekte van Gilbert hebben)
3. Bloedplaatjes < 125 × 109/L
4. Urine eiwit creatinine ratio (UPCR) ≥ 750 mg/g. In het geval van UPCR boven deze drempel kan uitsluiting worden bevestigd door een herhaalde willekeurige spot UPCR ≥ 750 mg/g
5. Positieve test op bloed (inclusief sporen) bij urineonderzoek dat vervolgens wordt bevestigd met urinemicroscopie waarbij > 5 rode bloedcellen per hoogvermogensveld worden aangetoond en dat verband houdt met glomerulopathieën. Bij vrouwen moet dit uitsluitingscriterium buiten de menstruatie worden beoordeeld. Als naar de mening van de onderzoeker de hematurie niet wordt beschouwd als gerelateerd aan glomerulopathieën, kan de patiënt in aanmerking komen, in afwachting van een goede follow-up en een bespreking met de medische monitor. Patiënten met een voorgeschiedenis van blaaskanker moeten curatief zijn behandeld en hebben in de voorgaande 5 jaar geen recidief gehad
6. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 bij Screening. Als wordt aangenomen dat de eGFR wordt onderschat, kan de CKD-EPI creatinine-cystatine C-vergelijking worden gebruikt voor bevestiging.
7. Abnormale schildklierfunctietesten met klinische significantie volgens het oordeel van de onderzoeker

8. Hemoglobine A1c (HbA1c) > 9,5% 8. Monoklonale gammopathie van onbepaalde significantie (MGUS) en/of veranderingen in de verhouding van de vrije lichte keten (FLC) van immunoglobuline, tenzij een vet-, beenmerg- of hartbiopsie de afwezigheid van een lichte keten en de aanwezigheid bevestigt van TTR-eiwit door massaspectrometrie of immuno-elektronenmicroscopie. Voor patiënten met CKD en zonder aanwezigheid van monoklonaal eiwit in bloed en urine is de acceptabele FLC-ratio 0,26-2,25.

   9. Actieve infectie die systemische antivirale of antimicrobiële therapie vereist en die niet vóór Studiedag 1 10 zal zijn afgerond. Bekende geschiedenis van of positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (zoals blijkt uit positieve tests voor HIV-antilichaam en HIV-RNA), hepatitis C (zoals blijkt uit positieve tests voor HCV-antilichaam en HCV-RNA) of hepatitis B (zoals blijkt uit een positieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen) 11. Voorgeschiedenis van bloeding, diathese of coagulopathie (bijv. levercirrose, hematologische maligniteit, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, aangeboren aandoeningen zoals hemofilie A, B en de ziekte van Von Willebrand) 12. Als u orale anticoagulantia krijgt (behalve vitamine K-antagonisten), moet de dosis gedurende 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel stabiel zijn geweest en moet regelmatige controle worden uitgevoerd, per klinische praktijk tijdens de studie. Als de patiënt vitamine K-antagonisten krijgt (bijv. warfarine), moet de INR gedurende 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis binnen het therapeutisch bereik zijn, zoals vastgesteld door de onderzoeker. Maligniteit binnen 5 jaar, behalve basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, melanoom in situ, prostaatcarcinoom graad groep 1, ductaal carcinoom in situ van de borst of carcinoom in situ van de cervix met succes behandeld. Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten die met curatieve intentie zijn behandeld en zonder recidief binnen 5 jaar kunnen ook in aanmerking komen volgens het oordeel van de onderzoeker. LVAD binnen 1 jaar na randomisatie 15. Karnofsky prestatiestatus van ≤ 50% 16. Contra-indicatie voor immunosuppressieve therapie, naar goeddunken van de onderzoeker 17. Bekende lichte keten/primaire amyloïdose (AL) 18. Bekende leptomeningeale amyloïden

   -