ION-682884 hos pasienter med TTR amyloid kardiomyopati

Inklusjonskriterier:

1. Eneste pasient som har fullført 24 måneders behandling i den åpne kliniske studien av inotersen, "En 24-måneders åpen studie av tolerabiliteten og effekten av et antisense oligonukleotid (inotersen) hos pasienter med transthyretin (TTR) amyloid kardiomyopati" ( Protokoll #:2018-P001436) vil bli registrert. Alle pasientene i den studien hadde enten villtype transthyretin amyloidose (ATTRwt) eller mutant transthyretin amyloidosis (ATTRm) hjerteamyloidose, definert av standardkriterier. Ytterligere kriterier for den nåværende studien er som følger:

1. Pasienter bør, etter etterforskerens mening, være i en stabil tilstand i forhold til New York Heart Association (NYHA) klasse. Klasse I-III pasienter vil bli rekruttert.
2. Alder 65-85 år
3. Hanner, eller ikke-gravide, ikke-ammende kvinner. Hvis en mann partner med en premenopausal kvinne, må han være villig til å bruke følgende prevensjonsmetoder: kondomer, oral/hormonell prevensjon, intrauterin enhet, diafragma eller abstinens (alle pasienter er enten menn eller postmenopausale) (NB: Det vil ikke være premenopausale kvinner i den foreslåtte studien)
4. Skriftlig informert samtykke innhentes før studiebehandling
5. Vilje til å returnere til behandlingssenteret for oppfølging
6. Vilje og evne til å administrere selv, eller å la ektefelle administrere subkutane injeksjoner av studiemedisin hver 4. uke.
7. Vilje til å ta oralt vitamin A-tilskudd gjennom hele studiet og i 3 måneder deretter.

Ekskluderingskriterier:

1. Akutt koronarsyndrom, ustabil angina, hjerneslag, forbigående iskemisk angrep, koronar revaskularisering, implantasjon av hjerteapparat, reparasjon av hjerteklaff eller større operasjon innen 3 akuttmottak for forverring av HF med utskrivningsdato innen 4 uker før eller under screening 3 Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk [BP] > 160 eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg) 4. Ukontrollert klinisk signifikant hjertearytmi, i henhold til etterforskerens vurdering (f.eks. ingen pacemaker, selv om det er indisert) 5. Alvorlig ukorrigert hjerte- ikke kardiomyopasykdom 6. primært forårsaket av amyloidose, for eksempel kardiomyopati på grunn av hypertensjon, hjerteklaffsykdom eller iskemisk hjertesykdom.

1. Alaninaminotransferase/aspartataminotransferase (ALT/AST) > 2,0 × øvre normalgrense (ULN)
2. Total bilirubin ≥ 1,5 × ULN (pasienter med total bilirubin ≥ 1,5 × ULN kan tillates i studien hvis kun indirekte bilirubin er forhøyet, ALAT/AST ikke er høyere enn ULN og kjent for å ha Gilberts sykdom)
3. Blodplater < 125 × 109/L
4. Urin protein kreatinin ratio (UPCR) ≥ 750 mg/g. I tilfelle UPCR over denne terskelen kan ikke kvalifisering bekreftes av en gjentatt tilfeldig punkt UPCR ≥ 750 mg/g
5. Positiv test for blod (inkludert spor) ved urinanalyse som deretter bekreftes med urinmikroskopi som viser > 5 røde blodlegemer per høyeffektfelt og er relatert til glomerulopatier. Hos kvinner må dette eksklusjonskriteriet vurderes utenom menstruasjon. Hvis hematurien etter etterforskeren ikke anses å være relatert til glomerulopatier, kan pasienten anses som kvalifisert, i påvente av riktig oppfølging og en diskusjon med medisinsk monitor. Pasienter med blærekreft i anamnesen må ha blitt behandlet med kurativ hensikt og ikke ha hatt residiv i løpet av de siste 5 årene
6. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 ved Screening. Hvis eGFR antas å være undervurdert, kan CKD-EPI kreatinin-cystatin C-ligningen brukes for bekreftelse.
7. Unormale skjoldbruskfunksjonstester med klinisk betydning i henhold til etterforskerens vurdering

8. Hemoglobin A1c (HbA1c) > 9,5 % 8. Monoklonal gammopati av ubestemt betydning (MGUS) og/eller endringer i immunoglobulinfri lett kjede (FLC) ratio, med mindre fett, benmarg eller hjertebiopsi bekrefter fravær av lett kjede og tilstedeværelse av TTR-protein ved massespektrometri eller immunelektronmikroskopi. For pasienter med CKD og uten tilstedeværelse av monoklonalt protein i blod og urin, er det akseptable FLC-forholdet 0,26-2,25.

   9. Aktiv infeksjon som krever systemisk antiviral eller antimikrobiell behandling som ikke vil bli fullført før studiedag 1 10. Kjent historie med eller positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) (som dokumentert av positive tester for HIV-antistoff og HIV-RNA), hepatitt C (som bevist av positive tester for HCV-antistoff og HCV-RNA) eller hepatitt B (som bevist av en positiv test for hepatitt B overflateantigen) 11. Anamnese med blødning, diatese eller koagulopati (f.eks. levercirrhose, hematologisk malignitet, antifosfolipid-antistoffsyndrom, medfødte lidelser som hemofili A, B og Von Willebrands sykdom) 12. Dersom du får orale antikoagulantia (unntatt vitamin K-antagonister), må dosen ha vært stabil i 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet og regelmessig overvåking må utføres i henhold til klinisk praksis under studien. Hvis pasienten får vitamin K-antagonister (f.eks. warfarin) bør INR være innenfor det terapeutiske området, som fastsatt av etterforskeren, i 4 uker før den første dosen 13. Malignitet innen 5 år, bortsett fra basal- eller plateepitelkarsinom i huden, melanom in situ, prostatakarsinom grad gruppe 1, brystduktalt karsinom in situ eller karsinom in situ i livmorhalsen vellykket behandlet. Pasienter med en historie med andre maligne sykdommer som har blitt behandlet med kurativ hensikt og uten gjentakelse innen 5 år, kan også være kvalifiserte i henhold til etterforskerens vurdering 14. Tidligere lever- eller hjertetransplantasjon, og/eller venstre ventrikkelassistent (LVAD) eller forventet levertransplantasjon eller LVAD innen 1 år etter randomisering 15. Karnofsky ytelsesstatus på ≤ 50 % 16. Kontraindikasjon for immunsuppressiv terapi, etter etterforskerens skjønn 17. Kjent lettkjede/primær amyloidose (AL) 18. Kjente leptomeningeale amyloidos

   -