ION-682884 bei Patienten mit TTR-Amyloid-Kardiomyopathie

Einschlusskriterien:

1. Einziger Patient, der eine 24-monatige Therapie in der offenen klinischen Studie mit Inotersen „A 24-month open-label study of the tolerability and efficiency of an antisense oligonucleotide (inotersen) in Patients with Transthyretin (TTR) amyloid cardiomyopathy“ abgeschlossen hat ( Protokollnummer: 2018-P001436) werden registriert. Alle Patienten in dieser Studie hatten entweder Wildtyp-Transthyretin-Amyloidose (ATTRwt) oder Mutanten-Transthyretin-Amyloidose (ATTRm) kardiale Amyloidose, definiert durch Standardkriterien. Zusätzliche Kriterien für die aktuelle Studie sind wie folgt:

1. Die Patienten sollten sich nach Meinung des Prüfarztes in einem stabilen Zustand in Bezug auf die Klasse der New York Heart Association (NYHA) befinden. Patienten der Klassen I-III werden rekrutiert.
2. Alter 65-85 Jahre
3. Männliche oder nicht schwangere, nicht stillende Frauen. Wenn ein Mann mit einer prämenopausalen Frau zusammenarbeitet, muss er bereit sein, die folgenden Verhütungsmethoden anzuwenden: Kondome, orale/hormonelle Kontrazeption, Intrauterinpessar, Diaphragma oder Abstinenz (alle Patientinnen sind entweder männlich oder postmenopausal) (NB: There werden keine prämenopausalen Frauen in der vorgeschlagenen Studie sein)
4. Vor Beginn der Studienbehandlung ist eine schriftliche Einverständniserklärung einzuholen
5. Bereitschaft, zur Nachsorge in das Behandlungszentrum zurückzukehren
6. Bereitschaft und Fähigkeit zur Selbstverabreichung oder zur Verabreichung von subkutanen Injektionen des Studienmedikaments durch den Ehepartner alle 4 Wochen.
7. Bereitschaft, während der gesamten Studie und für 3 Monate danach eine orale Vitamin-A-Ergänzung einzunehmen.

Ausschlusskriterien:

1. Akute Koronarsyndrom, instabile Angina, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, koronare Revaskularisation, Implantation eines Herzgeräts, Herzklappenreparatur oder größere Operation innerhalb von 3 Notaufnahmen zur Verschlechterung der Herzinsuffizienz mit Entlassungsdatum innerhalb von 4 Wochen vor oder während des Screenings 3 4. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck [BP] > 160 oder diastolischer BP > 100 mmHg) 4. Unkontrollierte klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, gemäß Einschätzung des Prüfarztes (z. B. kein Schrittmacher, obwohl angezeigt) 5. Schwere unkorrigierte Herzklappenerkrankung 6. Kardiomyopathie nicht hauptsächlich verursacht durch Amyloidose, z. B. Kardiomyopathie aufgrund von Bluthochdruck, Herzklappenerkrankungen oder ischämischer Herzerkrankung

1. Alaninaminotransferase/Aspartataminotransferase (ALT/AST) > 2,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
2. Gesamtbilirubin ≥ 1,5 × ULN (Patienten mit Gesamtbilirubin ≥ 1,5 × ULN können zur Studie zugelassen werden, wenn nur das indirekte Bilirubin erhöht ist, ALT/AST nicht höher als der ULN ist und bekannt ist, dass sie Gilbert-Krankheit haben)
3. Blutplättchen < 125 × 109/l
4. Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≥ 750 mg/g. Im Falle eines UPCR über diesem Schwellenwert kann die Unzulässigkeit durch einen wiederholten zufälligen Spot-UPCR ≥ 750 mg/g bestätigt werden
5. Positiver Bluttest (einschließlich Spuren) bei der Urinanalyse, der anschließend durch eine Urinmikroskopie bestätigt wird, die > 5 rote Blutkörperchen pro Hochleistungsfeld zeigt und mit Glomerulopathien in Zusammenhang steht. Bei Frauen muss dieses Ausschlusskriterium außerhalb der Menstruation beurteilt werden. Wenn die Hämaturie nach Meinung des Prüfarztes nicht als mit Glomerulopathien in Zusammenhang stehend betrachtet wird, kann der Patient als geeignet betrachtet werden, bis eine ordnungsgemäße Nachsorge und ein Gespräch mit dem medizinischen Monitor vorliegen. Patienten mit Blasenkrebs in der Vorgeschichte müssen mit kurativer Absicht behandelt worden sein und in den letzten 5 Jahren kein Rezidiv gezeigt haben
6. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 bei der Vorführung. Wenn angenommen wird, dass die eGFR unterschätzt wird, kann die CKD-EPI-Kreatinin-Cystatin-C-Gleichung zur Bestätigung verwendet werden.
7. Abnorme Schilddrüsenfunktionstests mit klinischer Signifikanz nach Beurteilung des Ermittlers

8. Hämoglobin A1c (HbA1c) > 9,5 % 8. Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) und/oder Veränderungen im Verhältnis der freien Leichtketten (FLC) von Immunglobulinen, es sei denn, eine Fett-, Knochenmark- oder Herzbiopsie bestätigt das Fehlen von Leichtketten und das Vorhandensein von TTR-Protein durch Massenspektrometrie oder Immunelektronenmikroskopie. Für Patienten mit CKD und ohne Anwesenheit von monoklonalem Protein in Blut und Urin beträgt das akzeptable FLC-Verhältnis 0,26-2,25.

   9. Aktive Infektion, die eine systemische antivirale oder antimikrobielle Therapie erfordert, die nicht vor Studientag 1 abgeschlossen wird 10. Bekannte Vorgeschichte oder positiver Test auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) (wie durch positive Tests auf HIV-Antikörper und HIV-RNA nachgewiesen), Hepatitis C (wie durch positive Tests auf HCV-Antikörper und HCV-RNA nachgewiesen) oder Hepatitis B (wie durch a positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen) 11. Vorgeschichte von Blutungen, Diathese oder Koagulopathie (z. B. Leberzirrhose, hämatologische Malignität, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, angeborene Erkrankungen wie Hämophilie A, B und Von-Willebrand-Krankheit) 12. Wenn Sie orale Antikoagulanzien (mit Ausnahme von Vitamin-K-Antagonisten) erhalten, muss die Dosis vor der ersten Dosis des Studienmedikaments 4 Wochen lang stabil gewesen sein, und es muss eine regelmäßige Überwachung gemäß der klinischen Praxis während der Studie durchgeführt werden. Wenn der Patient Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin) erhält, sollte die INR für 4 Wochen vor der ersten Dosis im therapeutischen Bereich liegen, wie vom Prüfarzt festgelegt 13. Malignität innerhalb von 5 Jahren, außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Melanom in situ, Prostatakarzinom Grad Gruppe 1, Mammagangkarzinom in situ oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses erfolgreich behandelt. Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, die mit kurativer Absicht und ohne Rezidiv innerhalb von 5 Jahren behandelt wurden, können nach Beurteilung des Prüfarztes ebenfalls geeignet sein LVAD innerhalb von 1 Jahr nach Randomisierung 15. Karnofsky-Leistungsstatus von ≤ 50 % 16. Kontraindikation für eine immunsuppressive Therapie, nach Ermessen des Prüfarztes 17. Bekannte Leichtketten-/primäre Amyloidose (AL) 18. Bekannte leptomeningeale Amyloidosen

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