Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

ION-682884 у пациентов с TTR-амилоидной кардиомиопатией

18 февраля 2026 г. обновлено: Rodney H. Falk, MD, Brigham and Women's Hospital

Открытое исследование ION-682884 у пациентов с TTR-амилоидозом, которые завершили 24 открытых исследования инотерсена при TTR-амилоидозе и кардиомиопатии

Транстиретин — белок, вырабатываемый в печени, который транспортирует тиреоидный гормон и витамин А. Однократная замена аминокислоты в структуре TTR может привести к относительно нестабильному белку, продукты распада которого (преимущественно мономеры) аномально агрегируют и образуют белковые соединения. отложения в нервах и сердце. Эти отложения известны как амилоиды и вызывают прогрессирующее повреждение нервов и сердца. Амилоидоз из-за мутантного TTR обычно является аутосомно-доминантным и, следовательно, является семейным заболеванием. TTR дикого типа также способен продуцировать отложения амилоида, которые преимущественно поражают сердце (а не нервную систему), что приводит к прогрессирующему снижению сердечной функции с усилением признаков сердечной недостаточности. Это исследование направлено на определение того, может ли подкожная инъекция антисмыслового олигонуклеотидного препарата, известного как ION-682884, который был специально разработан для снижения выработки белка транстиретина печенью, замедлять или останавливать прогрессирование TTR-амилоидной кардиомиопатии по сравнению с историей контроля, используя расширенную эхокардиографию и МРТ сердца. Этот исследуемый препарат будет назначаться только пациентам, прошедшим 24-месячное исследование аналогичного препарата, инотерсена (clinicaltrials.gov идентификатор NCT037028289). Исследование также направлено на определение переносимости и безопасности этого препарата при введении в течение 36+ месяцев пациентам с TTR-амилоидной кардиомиопатией. Продолжительность исследования является открытой и будет продолжаться либо до тех пор, пока этот агент не будет одобрен FDA, либо производство не будет прекращено на основании результатов продолжающихся двойных слепых исследований.

Обзор исследования

Статус

Отозван

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Исследование ограничено теми пациентами, которые завершили 24 месяца нашего одноцентрового открытого исследования инотерсена при амилоидной кардиомиопатии (NCT037028289). Пациенты должны иметь расчетную скорость клубочковой фильтрации более 30 и количество тромбоцитов более 130 000. У них будет либо дикий тип, либо мутантная транстиретиновая кардиомиопатия. Ожидается, что до 17 пациентов будут иметь право на участие в исследовании в возрасте 65-85 лет.

Дизайн исследования:

После завершения 24 месяцев исследования инотерсена пациенты пройдут последний визит и оценку. Это будет включать в себя эхокардиограмму, лабораторные исследования, тест 6-минутной ходьбы, сердечно-легочные тесты с физической нагрузкой и, для тех, у кого нет кардиостимулятора, МРТ сердца. Если результаты лабораторных исследований после окончания исследования подтвердят право на участие в новом исследовании, пациентам будет предложено продолжить прием препарата, снижающего TTR, ION-682884. После информированного согласия пациенту будут предоставлены предварительно заполненные шприцы, содержащие ION-682884, и будет проведена первая инъекция. Они вернутся для последующих посещений через шесть недель, 12 недель, три месяца и шесть месяцев после этого. При каждом посещении каждые шесть месяцев они будут проходить те же тесты, что и в исследовании инотерсена, а именно лабораторные измерения, тест с 6-минутной ходьбой, сердечно-легочные тесты с физической нагрузкой, эхокардиограмму и, если нет противопоказаний, МРТ сердца. Пациенты будут оставаться в исследовании в течение неограниченного периода времени до тех пор, пока не наступят критерии окончания исследования (снижение скорости клубочковой фильтрации до менее 30 или значительное падение количества тромбоцитов) или до тех пор, пока лекарство не будет одобрено FDA или производителем. или главный исследователь прекращает исследование.

Поскольку ION-682884 представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, аналогичный инотерсену, и поскольку инотерсен вызывает тромбоцитопению и ухудшение функции почек, пациенты будут еженедельно брать лабораторные анализы у себя дома для контроля безопасности. Эта кровь будет использоваться для измерения функции тромбоцитов каждую неделю и функции почек каждые две недели. В настоящее время это предписано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в двойном слепом исследовании ION-682884, но частота заборов крови может быть снижена со временем в зависимости от результатов промежуточного анализа безопасности этого исследования и оценки этих данных FDA.

Тип исследования

Интервенционный

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 65 лет до 85 лет (Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

1. Единственный пациент, завершивший 24-месячную терапию в открытом клиническом исследовании инотерсена «24-месячное открытое исследование переносимости и эффективности антисмыслового олигонуклеотида (инотерсена) у пациентов с транстиретиновой (TTR) амилоидной кардиомиопатией» ( Протокол №:2018-P001436) будет зарегистрирован. У всех пациентов в этом исследовании был либо транстиретиновый амилоидоз дикого типа (ATTRwt), либо мутантный транстиретиновый амилоидоз (ATTRm), определяемый по стандартным критериям. Дополнительные критерии для текущего исследования следующие:

  1. Пациенты должны, по мнению исследователя, находиться в стабильном состоянии по классу Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Будут набраны пациенты класса I-III.
  2. Возраст 65-85 лет
  3. Самцы или небеременные, некормящие самки. Если мужчина является партнером женщины в пременопаузе, он должен быть готов использовать следующие методы контрацепции: презервативы, оральные/гормональные контрацептивы, внутриматочную спираль, диафрагму или воздержание (все пациенты либо мужчины, либо в постменопаузе) (Примечание: существует в предлагаемом исследовании не будет женщин в пременопаузе)
  4. Письменное информированное согласие, которое необходимо получить до начала исследуемого лечения
  5. Готовность вернуться в лечебный центр для последующего наблюдения
  6. Готовность и способность к самостоятельному введению или к тому, чтобы супруг/супруга вводили подкожные инъекции исследуемого препарата каждые 4 недели.
  7. Готовность принимать пероральные добавки витамина А на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после него.

Критерий исключения:

1. Острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака, реваскуляризация коронарных артерий, имплантация сердечного устройства, восстановление сердечного клапана или обширная операция в 3 отделениях неотложной помощи по поводу ухудшения СН с датой выписки в течение 4 недель до или во время скрининга 3 y Неконтролируемая гипертензия (систолическое артериальное давление [АД] > 160 или диастолическое АД > 100 мм рт. ст.) 4. Неконтролируемая клинически значимая сердечная аритмия, по оценке исследователя (например, отсутствие кардиостимулятора, хотя показано) 5. Тяжелая некорригированная болезнь клапанов сердца 6. Кардиомиопатия не в первую очередь вызваны амилоидозом, например, кардиомиопатией вследствие гипертензии, пороком клапанов сердца или ишемической болезнью сердца.

  1. Аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) > 2,0 × верхняя граница нормы (ВГН)
  2. Общий билирубин ≥ 1,5 × ВГН (пациенты с общим билирубином ≥ 1,5 × ВГН могут быть допущены к исследованию, если повышен только непрямой билирубин, уровень АЛТ/АСТ не превышает ВГН и известно наличие болезни Жильбера)
  3. Тромбоциты < 125 × 109/л
  4. Коэффициент креатинина белка в моче (UPCR) ≥ 750 мг/г. В случае, если UPCR выше этого порога, неприемлемость может быть подтверждена повторным случайным определением UPCR ≥ 750 мг/г.
  5. Положительный тест на кровь (включая следы) в анализе мочи, который впоследствии подтверждается микроскопией мочи, показывающей > 5 эритроцитов в поле зрения при большом увеличении, и связан с гломерулопатиями. У женщин этот критерий исключения должен оцениваться вне менструального периода. Если, по мнению исследователя, гематурия не считается связанной с гломерулопатией, пациент может считаться подходящим до надлежащего наблюдения и обсуждения с медицинским монитором. Пациенты с раком мочевого пузыря в анамнезе должны лечиться с лечебной целью и не иметь рецидивов в течение предшествующих 5 лет.
  6. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 30 мл/мин/1,73 м2 на скрининге. Если считается, что рСКФ занижена, для подтверждения можно использовать уравнение CKD-EPI креатинин-цистатин С.
  7. Аномальные тесты функции щитовидной железы, имеющие клиническое значение по мнению исследователя

  8. Гемоглобин A1c (HbA1c) > 9,5% 8. Моноклональная гаммапатия неустановленной значимости (MGUS) и/или изменения соотношения свободных легких цепей иммуноглобулина (FLC), если биопсия жира, костного мозга или сердца не подтверждает отсутствие легких цепей и наличие белка TTR с помощью масс-спектрометрии или иммуноэлектронной микроскопии. Для больных с ХБП и без наличия моноклонального белка в крови и моче приемлемый коэффициент СЛЦ составляет 0,26-2,25.

    9. Активная инфекция, требующая системной противовирусной или противомикробной терапии, которая не будет завершена до 1-го дня исследования 10. Известный анамнез или положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (что подтверждается положительными тестами на антитела к ВИЧ и РНК ВИЧ), гепатит С (что подтверждается положительными тестами на антитела к ВГС и РНК ВГС) или гепатит В (что подтверждается положительный тест на поверхностный антиген гепатита В) 11. Кровотечение, диатез или коагулопатия в анамнезе (например, цирроз печени, гематологическое злокачественное новообразование, синдром антифосфолипидных антител, врожденные заболевания, такие как гемофилия А, В и болезнь фон Виллебранда) 12. При приеме пероральных антикоагулянтов (за исключением антагонистов витамина К) доза должна быть стабильной в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, и во время исследования необходимо проводить регулярный мониторинг в соответствии с клинической практикой. Если пациент получает антагонисты витамина К (например, варфарин), МНО должно быть в терапевтическом диапазоне, установленном исследователем, в течение 4 недель до первой дозы 13. Злокачественность в течение 5 лет, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, меланомы in situ, карциномы предстательной железы 1 степени, карциномы протоков молочной железы in situ или карциномы in situ шейки матки успешно вылечена. Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе, которых лечили с лечебной целью и без рецидивов в течение 5 лет, также могут иметь право на участие в соответствии с заключением исследователя. LVAD в течение 1 года после рандомизации 15. Статус работоспособности по Карновскому ≤ 50% 16. Противопоказание для иммуносупрессивной терапии по усмотрению исследователя 17. Известный амилоидоз легких цепей/первичный амилоидоз (AL) 18. Известный лептоменингеальный амилоидоз

    -

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Подкожное введение препарата
Ежемесячная инъекция ИОН 682884, вводимая подкожно в дозе 45 мг.
Лекарство: ИОН 682884
Подкожные инъекции каждый месяц

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Эхокардиографические изменения
Временное ограничение: 48 месяцев
изменение эхокардиографически определяемой продольной деформации левого желудочка (измеряется как процентное изменение от конечной диастолы до конечной систолы)
48 месяцев
Изменения на МРТ сердца
Временное ограничение: 48 месяцев
Изменение внеклеточного объема (измеряется в процентах от общей массы ЛЖ) между исходным уровнем МРТ и 48 месяцами
48 месяцев
Изменения на МРТ сердца
Временное ограничение: 48 месяцев
Изменение массы левого желудочка, измеренное с помощью МРТ сердца (г/м2), между исходным уровнем и 48 месяцами
48 месяцев
пересадка в 6 минутах ходьбы
Временное ограничение: 48 месяцев
изменение пройденного расстояния (измеряемого в метрах) между исходной 6-минутной ходьбой и прогулкой после 48 месяцев терапии
48 месяцев
изменение сердечно-легочного исследования
Временное ограничение: 48 месяцев
изменение максимального потребления кислорода (VO2 max, измеренное в мл/кг.мин) между исходным сердечно-легочным тестом и сердечно-легочным тестом через 48 месяцев терапии
48 месяцев
изменение сердечного биомаркера NTproBNP
Временное ограничение: 48 месяцев
изменение уровня NTproBNP в сыворотке между исходным уровнем и после 48 месяцев терапии (измеряется в пг/мл)
48 месяцев
изменение сердечного биомаркера высокочувствительного тропонина
Временное ограничение: 48 месяцев
изменение между исходным уровнем и после 48 месяцев терапии сывороточного высокочувствительного тропонина Т, измеренного в нг/л)
48 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Ответ уровней транстиретина на терапию
Временное ограничение: 3 месяца
Абсолютное снижение уровней TTR (измеряется в мг/дл) после начала терапии по сравнению с ответом в предыдущем исследовании на еженедельные инъекции инотерсена.
3 месяца
Временные рамки ответа уровней TTR на терапию
Временное ограничение: 3 месяца
Временные рамки до надира уровней TTR (недели) после начала терапии по сравнению с ответом в предыдущем исследовании на еженедельные инъекции инотерсена.
3 месяца
Профиль побочных эффектов: функция почек
Временное ограничение: 48 месяцев
Влияние терапии на функцию почек, измеряемое по расчетной скорости клубочковой фильтрации (мл/мин/1,73 м2), между исходными измерениями и 48 месяцами, измеряется каждые 2 недели
48 месяцев
Профиль побочных эффектов: тромбоциты
Временное ограничение: 48 месяцев
Влияние терапии на количество тромбоцитов (в норме 150 000–450 000/мкл) между исходными показателями и 48 месяцами, измеряемое каждую неделю
48 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Brigham and Women's Hospital

Следователи

  • Директор по исследованиям: Rodney H Falk, Brigham and Women's Hospital

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Оцененный)

1 июня 2021 г.

Первичное завершение (Оцененный)

30 мая 2025 г.

Завершение исследования (Оцененный)

31 декабря 2025 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

5 апреля 2021 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

8 апреля 2021 г.

Первый опубликованный (Действительный)

13 апреля 2021 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

20 февраля 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

18 февраля 2026 г.

Последняя проверка

1 февраля 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 2021P000784

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться