NBTXR3、放射疗法和派姆单抗治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌

纳入标准：

• 经活检证实局部治疗无法治愈的 R/M HNSCC 患者。

  • 参与者必须至少有 2 个病变

    • 至少有一个病灶将是目标病灶，该病灶将被注射 NBTXR3 并进行辐射，并且必须在头颈部 (HN) 或肺或肝中。
    • 另一个病灶将是非目标病灶，不会用 NBTXR3 或 RT 治疗，但会跟踪反应。
  • 允许作为局部晚期疾病多模式治疗的一部分的既往全身治疗（即化疗或靶向治疗）。
  • PD-1 难治性队列（队列 2）允许先前的抗 PD-1/L1 治疗

• 口咽癌的人乳头瘤病毒 (HPV) 状态检测结果定义为使用 CINtec p16 组织学检测或等效方法的 p16 免疫组织化学 (IHC) 检测，以及 70% 的截止点。

  • 如果之前使用上述方法或等效方法检测过 HPV 状态，则无需额外检测。
  • 口腔癌、下咽癌和喉癌不需要通过 p16 IHC 进行 HPV 检测，因为按照惯例，这些肿瘤位置被假定为 HPV 阴性

• 已从核心或切除活检中提供用于 PD-L1 生物标志物分析的组织，细针穿刺 (FNA) 不充分。

  • 新获得的活检（最好在 NBTXR3 注射前 90 天内），但可以接受存档样本。
  • 根据 IHC 测试，1% =< 联合阳性评分 (CPS) < 20 的 PD-1/L1 初治患者。
  • PD-1/L1 难治性患者允许所有 CPS 水平

• 根据研究者或治疗医师的判断，可以在多达 3 个目标病变中进行图像引导的肿瘤内/结内注射 NBTXR3。

  • 对于 HN 目标病灶（每个部位 < 60 cm^3，总体积 < 120 cm^3）可以注射和照射，包括原发肿瘤和受累淋巴结。
  • 对于肺或肝靶病灶，没有定义最大体积阈值。 但是，目标病灶必须能够接受 NBTXR3 注射和放疗（4 次 50 Gy 或 10 次 60 Gy）

• 选定的目标病灶和非目标病灶应根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v)1.1 的横断面成像进行测量，并且应可在同一解剖位置进行重复测量

  • 目标病灶必须位于 HN 或肺或肝脏
  • 目标病变必须适合接受本协议中指定的 RT 方案，由研究者或治疗放射肿瘤学家自行决定。
  • 根据 CT（切片厚度为 5 毫米或更小）或 MRI，淋巴结靶病灶必须≥15 毫米（短轴）
• 年龄 >= 18 岁
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-2
• 血红蛋白 >= 9.0 克/分升
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,000/mm^3
• 血小板计数 >= 100,000/mm^3
• 白细胞 >= 1500/mm^3
• 计算（计算） 肌酐清除率 > 40 mL/min
• 总胆红素 =< 2.0 mg/dL
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT) =< 2.5 x 正常值上限 (ULN) 或 =< 5 x ULN 对于肝转移患者
• 对于肺转移患者，在使用 NBTXR3 之前 28 天内具有足够的肺功能，第一秒呼气量 (FEV1) >= 0.8 L 或 >= 35% 预测值，并且一氧化碳弥散能力 (DLCO) >= 40%，有或没有支气管扩张剂注射
• 在没有氧气 (O2) 的情况下满足上述标准，但由于肿瘤引起的阻塞/缺氧而需要急性（7 +/- 3 天内开始）补充氧气的患者符合条件，前提是所需的 O2 量稳定
• 所有育龄妇女 (WOCBP) 注射 NBTXR3 前尿液或血清妊娠试验阴性 =< 7 天。 WOCBP 必须同意在整个研究期间和最后一剂抗 PD-1 治疗后 6 个月内遵循避孕方法的说明。 当地法律法规可能要求使用替代和/或额外的避孕方法。 持续不活跃的 WOCBP 可免除避孕要求，但仍应接受妊娠试验
• 签署知情同意书 (ICF)，表明参与者了解研究的目的和所需的程序，并愿意参与研究

排除标准：

• 诊断为 HNSCC R/M 以外的疾病，适合以治愈为目的进行局部治疗
• 作为局部晚期疾病多模式治疗的一部分，从之前的放疗到 HN 的时间间隔小于 6 个月
• 先前对肺或肝靶病灶的放射治疗
• 既往免疫疗法（抗 PD-1/L1）观察到的严重免疫相关不良事件史或已知对任何赋形剂的敏感性（等级 >= 3）

• 在 NBTXR3 注射前 4 周内接受过任何批准或研究的抗肿瘤药物或免疫疗法。

  • 分配给第 2 组（PD-1/L1 难治性）的患者的抗 PD-1 治疗除外，该治疗不需要清除窗口。
  • 在与 Nanobiotix 和研究者讨论后，对于半衰期短的疗法（即激酶抑制剂），可以考虑减少洗脱窗口

• 由于先前的抗肿瘤或免疫肿瘤学治疗和/或干预措施（包括辐射）尚未从不良事件（AEs）中恢复至=<1级。

  • 脱发和 =< 2 级神经病变的参与者可能符合条件

• 有症状的中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎

  • 先前接受过脑转移治疗的参与者可以参加，前提是这些病变在放射学上稳定（即，在筛选时通过重复成像至少 4 周没有进展的证据）、临床稳定，并且在接受治疗前至少 14 天不需要类固醇治疗NBTXR3注射液

• 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。

  • 替代疗法（即甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代 [=< 10 mg 泼尼松] 治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式

• 在筛选时，过去的病史：

  • 药物相关性肺炎
  • 特发性肺纤维化 (IPF)
  • 未解决的机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎）

  • 未解决的辐射相关

    • 肺炎
    • 支气管肺出血
    • 腹腔出血
    • 任何 4 级辐射相关毒性

  • 未解决的胃肠道 (GI) 相关事件

    • 憩室炎

      • 腹腔脓肿
      • 胃肠道障碍
      • 腹部癌变
      • 任何已知的肠穿孔危险因素

• 在 NBTXR3 注射前 4 周内进行的任何用于预防传染病的活病毒疫苗疗法

  • 其他疫苗除外（例如 肺炎）由主治医生根据具体情况进行个性化风险评估后自行决定
• 先前的同种异体干细胞移植或器官同种异体移植
• 碘基或钆基 IV 造影剂的已知禁忌症

• 除 HNSCC 以外的既往恶性肿瘤病史。

  • 有皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、原位宫颈癌或乳腺癌、观察等待的前列腺癌病史的受试者，或已接受治疗且无疾病复发≥2年的受试者可以入组
• 无法控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、肾功能衰竭、心律失常或会限制治疗依从性的精神疾病
• 已知活跃的、不受控制的（高病毒载量）人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或乙型肝炎或丙型肝炎感染
• 怀孕或哺乳的女性患者

• 有生育能力的女性及其男性伴侣不愿意或不能使用可接受的节育方法在整个研究期间避免怀孕，女性最多 6 个月，男性最多 220 天。抗 PD-1。

  • 可接受的避孕方法是那些单独或组合使用时，如果持续和正确使用，每年失败率 < 1% 的方法
• 研究者认为参与不符合参与者的最大利益（例如，损害健康）或可能阻止、限制或混淆协议规定的评估的任何条件