NBTXR3, radioterapia y pembrolizumab para el tratamiento del cáncer de células escamosas de cabeza y cuello recidivante o metastásico

Criterios de inclusión:

• Pacientes con R/M HNSCC comprobado por biopsia que se considera incurable por terapias locales.

  • El participante debe tener al menos 2 lesiones.

    • Al menos una lesión será la lesión diana, que se inyectará con NBTXR3 y se irradiará y debe estar en la cabeza y el cuello (HN) o en el pulmón o el hígado.
    • La otra lesión será una lesión no diana, que no se tratará con NBTXR3 o RT, pero se hará un seguimiento de la respuesta.
  • Se permite la terapia sistémica previa (es decir, quimioterapia o terapia dirigida) administrada como parte del tratamiento multimodal para la enfermedad localmente avanzada.
  • Terapia previa anti-PD-1/L1 permitida en la cohorte refractaria a PD-1 (cohorte 2)

• Tener resultados de la prueba del estado del virus del papiloma humano (VPH) para el cáncer de orofaringe definido como prueba de inmunohistoquímica (IHC) p16 utilizando el ensayo de histología CINtec p16, o equivalente, y un punto de corte del 70 %.

  • Si el estado del VPH se probó previamente con el método mencionado anteriormente o un equivalente, no se necesitan pruebas adicionales.
  • No es necesario que el cáncer de cavidad oral, hipofaringe y laringe se someta a una prueba de VPH mediante p16 IHC ya que, por convención, se supone que estas ubicaciones de tumores son VPH negativas.

• Han proporcionado tejido para el análisis de biomarcadores PD-L1 de una biopsia central o por escisión, la aspiración con aguja fina (FNA) no es adecuada.

  • Se prefiere una biopsia recién obtenida (dentro de los 90 días anteriores a la inyección de NBTXR3), pero se acepta una muestra de archivo.
  • Pacientes sin tratamiento previo con PD-1/L1 con 1 % = < puntuación positiva combinada (CPS) < 20 según las pruebas IHC.
  • Pacientes refractarios a PD-1/L1 todos los niveles de CPS permitidos

• Susceptible de someterse a la inyección intratumoral/intranodal guiada por imagen de NBTXR3 en hasta 3 lesiones diana, según el criterio del investigador o del médico tratante.

  • Para las lesiones diana de HN (< 60 cm^3 por sitio, volumen total < 120 cm^3) se pueden inyectar e irradiar, incluidos el tumor primario y los ganglios linfáticos afectados.
  • Para la lesión diana pulmonar o hepática no se ha definido un umbral de volumen máximo. Sin embargo, las lesiones diana deben ser susceptibles de recibir inyección de NBTXR3 y RT (50 Gy en 4 fx o 60 Gy en 10 fx)

• La lesión diana seleccionada y la lesión no diana deben poder medirse según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión (v) 1.1 en imágenes de cortes transversales y deben ser posibles mediciones repetidas en la misma ubicación anatómica

  • La(s) lesión(es) diana debe(n) estar ubicada(s) en la HN o pulmón o hígado
  • La lesión diana debe ser apta para recibir los regímenes de RT especificados en este protocolo a discreción del investigador o del oncólogo radioterápico tratante.
  • Las lesiones en diana ganglionar deben ser ≥15 mm (eje corto) según la TC (grosor de corte de 5 mm o menos) o la RM
• Edad >= 18 años
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Leucocitos >= 1500/mm^3
• Calculado (Calc.) aclaramiento de creatinina > 40 ml/min
• Bilirrubina total =< 2,0 mg/dL
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x límite superior normal (ULN) o = < 5 x ULN para pacientes con metástasis hepática
• Para pacientes con metástasis pulmonares, función pulmonar adecuada con volumen espiratorio en 1 segundo (FEV1) >= 0,8 L o >= 35 % previsto y capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) >= 40 % con o sin broncodilatador en los 28 días anteriores a NBTXR3 inyección
• Los pacientes que cumplen con el criterio anterior sin oxígeno (O2), pero necesitan oxígeno suplementario agudo (comenzado dentro de los 7 +/- 3 días) debido a la obstrucción/hipoxia causada por el tumor son elegibles, siempre que la cantidad de O2 necesaria haya sido estable.
• Prueba de embarazo en orina o suero negativa = < 7 días antes de la inyección de NBTXR3 en todas las mujeres en edad fértil (WOCBP). La WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante todo el período de estudio y 6 meses después de la última dosis del tratamiento anti-PD-1. Las leyes y regulaciones locales pueden exigir el uso de métodos anticonceptivos alternativos y/o adicionales. Las mujeres de sexo masculino y femenino que no son heterosexualmente activas continuamente están exentas de los requisitos anticonceptivos, pero aún así deben someterse a pruebas de embarazo.
• Formulario de consentimiento informado (ICF) firmado que indica que el participante comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y está dispuesto a participar en el estudio

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico distinto de HNSCC R/M con enfermedad que es adecuada para terapia local administrada con intención curativa
• Intervalo de tiempo de menos de 6 meses desde la radiación previa a la HN administrada como parte del tratamiento multimodal para la enfermedad localmente avanzada
• Radiación previa a las lesiones diana de pulmón o hígado
• Antecedentes de eventos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario observados con inmunoterapia previa (anti-PD-1/L1) o sensibilidad conocida (grado >= 3) a cualquier excipiente

• Ha recibido cualquier agente antineoplásico o inmunoterapia aprobado o en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inyección de NBTXR3.

  • Excepto la terapia anti-PD-1 para los pacientes asignados a la cohorte 2 (refractarios a PD-1/L1), que no requerirán una ventana de lavado.
  • Se puede considerar una ventana de lavado reducida para terapias con vidas medias cortas (es decir, inhibidores de quinasa) después de discutirlo con Nanobiotix y el investigador.

• No se ha recuperado de los eventos adversos (AA) debido a una terapia y/o intervenciones antineoplásicas o inmuno-oncológicas previas (incluida la radiación) hasta =< grado 1.

  • Los participantes con alopecia y =< neuropatía de grado 2 pueden ser elegibles

• Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa

  • Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que esas lesiones sean radiológicamente estables (es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas en la selección), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de Inyección NBTXR3

• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

  • La terapia de reemplazo (es decir, terapia de reemplazo de tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos [=< 10 mg de prednisona] para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico

• En la selección, historial médico anterior de:

  • Neumonitis relacionada con medicamentos
  • Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)
  • Neumonía organizada no resuelta (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica)

  • Relacionado con la radiación sin resolver

    • neumonitis
    • Hemorragia broncopulmonar
    • hemorragia abdominal
    • Cualquier toxicidad relacionada con la radiación de grado 4

  • Eventos relacionados con gastrointestinales (GI) no resueltos

    • diverticulitis

      • absceso intraabdominal
      • obstrucciones gastrointestinales
      • Carcinomatosis abdominal
      • Cualquier factor de riesgo conocido de perforación intestinal.

• Cualquier terapia de vacuna de virus vivo utilizada para la prevención de enfermedades infecciosas administrada dentro de las 4 semanas anteriores a la inyección de NBTXR3

  • A excepción de otras vacunas (p. neumonía) queda a criterio del médico tratante tras realizar una evaluación de riesgos personalizada caso por caso
• Trasplante alogénico previo de células madre o aloinjerto de órganos
• Contraindicación conocida para contraste intravenoso basado en yodo o basado en gadolinio

• Una historia de malignidad previa distinta del HNSCC.

  • Se pueden inscribir sujetos con antecedentes de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino o de mama in situ, cáncer de próstata en espera vigilante o aquellos que hayan recibido terapia curativa sin recurrencia de la enfermedad durante >= 2 años.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, insuficiencia renal, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica que limitaría el cumplimiento del tratamiento
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C activa, no controlada (carga viral alta)
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando

• Mujeres en edad fértil y sus parejas masculinas que no deseen o no puedan usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante todo el período de estudio y hasta 6 meses, para las mujeres, y 220 días para los hombres después de la última dosis de anti-PD-1.

  • Los métodos anticonceptivos aceptables son aquellos que, solos o combinados, dan como resultado una tasa de fracaso de < 1 % por año cuando se usan de manera constante y correcta.
• Cualquier condición por la cual, en opinión del investigador, la participación no sería lo mejor para el participante (p. ej., comprometer el bienestar) o que podría impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.