NBTXR3, radioterapia e pembrolizumab per il trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo ricorrente o metastatico

Criterio di inclusione:

• Pazienti con HNSCC R/M accertato dalla biopsia e considerato incurabile dalle terapie locali.

  • Il partecipante deve avere almeno 2 lesioni

    • Almeno una lesione sarà la lesione bersaglio, che verrà iniettata con NBTXR3 e irradiata e deve trovarsi nella testa e nel collo (HN) o nel polmone o nel fegato.
    • L'altra lesione sarà una lesione non bersaglio, che non sarà trattata con NBTXR3 o RT, ma sarà seguita per la risposta.
  • È consentita una precedente terapia sistemica (cioè chemioterapia o terapia mirata) somministrata come parte del trattamento multimodale per la malattia localmente avanzata.
  • Precedente terapia anti-PD-1/L1 consentita nella coorte refrattaria PD-1 (coorte 2)

• Avere i risultati del test dello stato del papillomavirus umano (HPV) per il cancro orofaringeo definito come test immunoistochimico (IHC) p16 utilizzando il test CINtec p16 Histology, o equivalente, e un punto limite del 70%.

  • Se lo stato HPV è stato precedentemente testato utilizzando il metodo sopra menzionato o un metodo equivalente, non sono necessari ulteriori test.
  • Il cancro della cavità orale, dell'ipofaringe e della laringe non è tenuto a sottoporsi al test HPV mediante p16 IHC poiché per convenzione si presume che queste posizioni del tumore siano HPV negative

• Hanno fornito tessuto per l'analisi del biomarcatore PD-L1 da una biopsia centrale o escissionale, ago aspirato sottile (FNA) non adeguato.

  • È preferibile una biopsia appena ottenuta (entro 90 giorni prima dell'iniezione di NBTXR3), ma è accettabile un campione d'archivio.
  • Pazienti naive PD-1/L1 con 1% =< punteggio combinato positivo (CPS) <20 basato sul test IHC.
  • Pazienti refrattari PD-1/L1 ammessi tutti i livelli di CPS

• Suscettibile di sottoporsi all'iniezione intratumorale/intranodale guidata da immagini di NBTXR3 in un massimo di 3 lesioni bersaglio, a discrezione dello sperimentatore o del medico curante.

  • Per le lesioni target HN (< 60 cm^3 per sito, volume totale < 120 cm^3) possono essere iniettate e irradiate, compreso il tumore primario e il/i linfonodo/i coinvolto/i.
  • Per la lesione target del polmone o del fegato non è stata definita alcuna soglia di volume massimo. Tuttavia, le lesioni bersaglio devono essere suscettibili di ricevere l'iniezione di NBTXR3 e RT (50 Gy in 4 fx o 60 Gy in 10 fx)

• La lesione target selezionata e la lesione non target dovrebbero essere misurabili secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1 sull'imaging in sezione trasversale e dovrebbero essere possibili misurazioni ripetute nella stessa posizione anatomica

  • Le lesioni target devono essere localizzate nell'HN o nel polmone o nel fegato
  • La lesione target deve essere suscettibile di ricevere i regimi RT specificati in questo protocollo a discrezione dello sperimentatore o del radioterapista curante.
  • Le lesioni bersaglio linfonodali devono essere ≥15 mm (asse corto) in base alla TC (spessore della sezione di 5 mm o meno) o alla risonanza magnetica
• Età >= 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/mm^3
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3
• Leucociti >= 1500/mm^3
• Calcolato (Calc.) clearance della creatinina > 40 ml/min
• Bilirubina totale =< 2,0 mg/dL
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o =< 5 x ULN per i pazienti con metastasi epatiche
• Per i pazienti con metastasi polmonari, funzione polmonare adeguata con volume espiratorio in 1 secondo (FEV1) >= 0,8 L o >= 35% del predetto e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) >= 40% con o senza broncodilatatore entro 28 giorni prima di NBTXR3 iniezione
• I pazienti che soddisfano il criterio di cui sopra senza ossigeno (O2), ma necessitano di ossigeno supplementare acuto (iniziato entro 7 +/- 3 giorni) a causa di ostruzione/ipossia causata da tumore, sono idonei, a condizione che la quantità di O2 necessaria sia stata stabile
• Test di gravidanza su urina o siero negativo = < 7 giorni prima dell'iniezione di NBTXR3 in tutte le donne in età fertile (WOCBP). Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la durata dell'intero periodo di studio e 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento anti-PD-1. Le leggi e i regolamenti locali possono richiedere l'uso di metodi contraccettivi alternativi e/o aggiuntivi. I WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esentati dai requisiti contraccettivi ma devono comunque sottoporsi a test di gravidanza
• Modulo di consenso informato firmato (ICF) che indica che il partecipante comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio ed è disposto a partecipare allo studio

Criteri di esclusione:

• Diagnosi diversa da HNSCC R/M con malattia adatta alla terapia locale somministrata con intento curativo
• Intervallo di tempo inferiore a 6 mesi dalla precedente radioterapia all'HN somministrato come parte del trattamento multimodale per la malattia localmente avanzata
• Precedenti radiazioni alle lesioni bersaglio del polmone o del fegato
• Anamnesi di gravi eventi avversi immuno-correlati osservati con precedente immunoterapia (anti-PD-1/L1) o sensibilità nota (grado >= 3) a qualsiasi eccipiente

• - Ha ricevuto qualsiasi agente antineoplastico approvato o sperimentale o immunoterapia entro 4 settimane prima dell'iniezione di NBTXR3.

  • Ad eccezione della terapia anti-PD-1 per i pazienti assegnati alla coorte 2 (PD-1/L1 refrattari), che non richiederà una finestra di washout.
  • Una finestra di washout ridotta può essere presa in considerazione per le terapie con emivite brevi (ad es. inibitori della chinasi) dopo aver discusso con Nanobiotix e lo sperimentatore

• Non si è ripreso da eventi avversi (AE) dovuti a precedenti terapie e/o interventi antineoplastici o immuno-oncologici (incluse le radiazioni) a =< grado 1.

  • I partecipanti con alopecia e =< neuropatia di grado 2 possono essere ammissibili

• Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa

  • I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che tali lesioni siano radiologicamente stabili (ovvero, senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto allo screening), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima Iniezione di NBTXR3

• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).

  • La terapia sostitutiva (ossia tiroxina, insulina o sostituzione fisiologica di corticosteroidi [=< 10 mg di prednisone] terapia per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico

• Allo screening, anamnesi pregressa di:

  • Polmonite da farmaci
  • Fibrosi polmonare idiopatica (IPF)
  • Polmonite organizzativa irrisolta (cioè bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica)

  • Radiazioni irrisolte correlate

    • Polmonite
    • Emorragia broncopolmonare
    • Emorragia addominale
    • Qualsiasi tossicità correlata alle radiazioni di grado 4

  • Eventi correlati al tratto gastrointestinale (GI) irrisolti

    • Diverticolite

      • Ascesso intraddominale
      • Ostruzioni gastrointestinali
      • Carcinosi addominale
      • Qualsiasi fattore di rischio noto per la perforazione intestinale

• Qualsiasi terapia vaccinale con virus vivo utilizzata per la prevenzione di malattie infettive somministrata entro 4 settimane prima dell'iniezione di NBTXR3

  • Ad eccezione di altri vaccini (ad es. polmonite) è a discrezione del medico curante dopo aver condotto una valutazione del rischio personalizzata caso per caso
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o alloinnesto di organi
• Controindicazione nota al contrasto EV a base di iodio o gadolinio

• Una storia di precedente tumore maligno diverso dall'HNSCC.

  • Possono essere arruolati soggetti con una storia di carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cervicale o mammario in situ, carcinoma prostatico in vigile attesa o coloro che hanno ricevuto terapia curativa senza recidiva di malattia per>= 2 anni possono essere arruolati
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, insufficienza renale, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica che limiterebbe la compliance al trattamento
• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) attivo, non controllato (alta carica virale) noto o infezione da epatite B o epatite C
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento

• Donne in età fertile e i loro partner maschi che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile per evitare la gravidanza per l'intero periodo di studio e fino a 6 mesi, per le femmine, e 220 giorni per i maschi dopo l'ultima dose di anti-PD-1.

  • I metodi contraccettivi accettabili sono quelli che, da soli o in combinazione, determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno se usati in modo coerente e corretto
• Qualsiasi condizione per la quale, a parere dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del partecipante (ad esempio, compromettere il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo