NBTXR3, Strahlentherapie und Pembrolizumab zur Behandlung von rezidivierendem oder metastasiertem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom

Einschlusskriterien:

• Patienten mit durch Biopsie nachgewiesenem R/M HNSCC, das durch lokale Therapien als unheilbar angesehen wird.

  • Der Teilnehmer muss mindestens 2 Läsionen haben

    • Mindestens eine Läsion ist die Zielläsion, die mit NBTXR3 injiziert und bestrahlt wird und die sich entweder im Kopf-Hals-Bereich (HN) oder in der Lunge oder Leber befinden muss.
    • Die andere Läsion wird eine Nicht-Zielläsion sein, die nicht mit NBTXR3 oder RT behandelt wird, aber auf Ansprechen überwacht wird.
  • Eine vorherige systemische Therapie (d. h. Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie) im Rahmen einer multimodalen Behandlung einer lokal fortgeschrittenen Erkrankung ist zulässig.
  • Vorherige Anti-PD-1/L1-Therapie erlaubt in der PD-1-refraktären Kohorte (Kohorte 2)

• Ergebnisse aus Tests des Status des humanen Papillomavirus (HPV) für Oropharynxkrebs haben, definiert als p16-Immunhistochemie (IHC)-Tests mit dem CINtec p16 Histology Assay oder einem gleichwertigen Test und einem Cutoff-Punkt von 70 %.

  • Wenn der HPV-Status zuvor mit der oben genannten Methode oder einem gleichwertigen Verfahren getestet wurde, sind keine zusätzlichen Tests erforderlich.
  • Mundhöhlen-, Hypopharynx- und Kehlkopfkrebs müssen sich keinem HPV-Test durch p16 IHC unterziehen, da diese Tumorlokalisationen per Konvention als HPV-negativ angenommen werden

• Haben Gewebe für die PD-L1-Biomarkeranalyse aus einer Stanz- oder Exzisionsbiopsie bereitgestellt, Feinnadelaspirat (FNA) nicht ausreichend.

  • Eine neu gewonnene Biopsie (innerhalb von 90 Tagen vor der NBTXR3-Injektion wird bevorzugt), aber eine Archivprobe ist akzeptabel.
  • PD-1/L1-naive Patienten mit 1 % =< kombiniertem positivem Score (CPS) < 20, basierend auf IHC-Tests.
  • PD-1/L1-refraktäre Patienten, alle CPS-Werte erlaubt

• Geeignet für die bildgeführte intratumorale/intranodale Injektion von NBTXR3 in bis zu 3 Zielläsionen, je nach Ermessen des Prüfarztes oder behandelnden Arztes.

  • Für die HN-Zielläsionen (< 60 cm^3 pro Stelle, Gesamtvolumen < 120 cm^3) können injiziert und bestrahlt werden, einschließlich des Primärtumors und der betroffenen Lymphknoten.
  • Für die Zielläsion Lunge oder Leber wurde kein Schwellenwert für das maximale Volumen definiert. Die Zielläsionen müssen jedoch zugänglich sein, um eine NBTXR3-Injektion und RT (50 Gy in 4 fx oder 60 Gy in 10 fx) zu erhalten.

• Die ausgewählte Zielläsion und die Nicht-Zielläsion sollten gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1 auf Querschnittsbildgebung messbar sein, und wiederholte Messungen an derselben anatomischen Stelle sollten möglich sein

  • Zielläsion(en) muss/müssen in der HN oder Lunge oder Leber lokalisiert sein
  • Die Zielläsion muss nach Ermessen des Prüfarztes oder behandelnden Radioonkologen für die in diesem Protokoll angegebenen RT-Schemata geeignet sein.
  • Nodale Zielläsionen müssen ≥ 15 mm (kurze Achse) sein, basierend auf CT (Schichtdicke von 5 mm oder weniger) oder MRT
• Alter >= 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/mm^3
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3
• Leukozyten >= 1500/mm^3
• Berechnet (Kalk.) Kreatinin-Clearance > 40 ml/min
• Gesamtbilirubin = < 2,0 mg/dL
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
• Bei Patienten mit Lungenmetastasen angemessene Lungenfunktion mit Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) >= 0,8 l oder >= 35 % des Sollwerts und Kohlenmonoxiddiffusionsfähigkeit (DLCO) >= 40 % mit oder ohne Bronchodilatator innerhalb von 28 Tagen vor NBTXR3 Injektion
• Patienten, die das obige Kriterium ohne Sauerstoff (O2) erfüllen, aber aufgrund einer tumorbedingten Obstruktion/Hypoxie akut (beginnend innerhalb von 7 +/- 3 Tagen) zusätzlichen Sauerstoff benötigen, kommen in Frage, sofern die benötigte O2-Menge stabil war
• Negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum = < 7 Tage vor der NBTXR3-Injektion bei allen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP). WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer des gesamten Studienzeitraums und 6 Monate nach der letzten Dosis der Anti-PD-1-Behandlung zu befolgen. Örtliche Gesetze und Vorschriften können die Verwendung alternativer und/oder zusätzlicher Verhütungsmethoden vorschreiben. WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit, sollten sich aber dennoch einem Schwangerschaftstest unterziehen
• Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF), aus der hervorgeht, dass der Teilnehmer den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen

Ausschlusskriterien:

• Andere Diagnose als HNSCC R/M mit Krankheit, die für eine lokale Therapie mit kurativer Absicht geeignet ist
• Weniger als 6 Monate Zeitintervall von der vorherigen Bestrahlung bis zur HN, die als Teil einer multimodalen Behandlung für lokal fortgeschrittene Erkrankungen gegeben wird
• Vorherige Bestrahlung der Lungen- oder Leberzielläsionen
• Schwere immunvermittelte unerwünschte Ereignisse in der Anamnese, die bei einer früheren Immuntherapie (Anti-PD-1/L1) oder bekannter Empfindlichkeit (Grad >= 3) gegenüber einem der sonstigen Bestandteile beobachtet wurden

• Hat innerhalb von 4 Wochen vor der NBTXR3-Injektion ein zugelassenes oder in der Erprobung befindliches antineoplastisches Mittel oder eine Immuntherapie erhalten.

  • Mit Ausnahme der Anti-PD-1-Therapie für Patienten, die der Kohorte 2 (PD-1/L1-refraktär) zugeordnet sind, für die kein Auswaschfenster erforderlich ist.
  • Für Therapien mit kurzen Halbwertszeiten (d. h. Kinase-Inhibitoren) kann nach Rücksprache mit Nanobiotix und dem Prüfarzt ein verkürztes Auswaschfenster in Betracht gezogen werden

• Hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund früherer antineoplastischer oder immunonkologischer Therapien und/oder Interventionen (einschließlich Bestrahlung) auf =< Grad 1 erholt.

  • Teilnehmer mit Alopezie und Neuropathie =< Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein

• Symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöse Meningitis

  • Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, dass diese Läsionen radiologisch stabil sind (d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung beim Screening), klinisch stabil und ohne die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor NBTXR3-Injektion

• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln).

  • Ersatztherapie (d. h. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie [= < 10 mg Prednison] bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet

• Beim Screening, Vorgeschichte von:

  • Medikamentenbedingte Pneumonitis
  • Idiopathische Lungenfibrose (IPF)
  • Ungelöste organisierende Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie)

  • Ungelöste Strahlung im Zusammenhang

    • Pneumonitis
    • Bronchopulmonale Blutung
    • Bauchblutung
    • Jede strahlungsbedingte Toxizität Grad 4

  • Ungelöste gastrointestinale (GI) Ereignisse

    • Divertikulitis

      • Intraabdomineller Abszess
      • GI-Obstruktionen
      • Karzinomatose des Abdomens
      • Jeder bekannte Risikofaktor für eine Darmperforation

• Jede Lebendvirus-Impfstofftherapie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten, die innerhalb von 4 Wochen vor der NBTXR3-Injektion verabreicht wird

  • Ausnahme anderer Impfstoffe (z. Lungenentzündung) liegt im Ermessen des behandelnden Arztes nach individueller Risikoabschätzung im Einzelfall
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation oder Organallograft
• Bekannte Kontraindikation für jodbasierte oder gadoliniumbasierte intravenöse Kontrastmittel

• Eine Vorgeschichte früherer Malignität außer dem HNSCC.

  • Probanden mit einer Vorgeschichte von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, In-situ-Zervix- oder Brustkrebs, Prostatakrebs in wachsamer Warteschleife oder solche, die eine kurative Therapie ohne Krankheitsrezidiv für> = 2 Jahre erhalten haben, können aufgenommen werden
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen, die die Therapietreue einschränken würden
• Bekanntermaßen aktives, unkontrolliertes (hohe Viruslast) humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen

• Frauen im gebärfähigen Alter und ihre männlichen Partner, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft während des gesamten Studienzeitraums und bis zu 6 Monate bei Frauen und 220 Tage bei Männern nach der letzten Dosis zu vermeiden Anti-PD-1.

  • Akzeptable Verhütungsmethoden sind solche, die allein oder in Kombination bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr führen
• Jede Bedingung, bei der nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme nicht im besten Interesse des Teilnehmers wäre (z. B. das Wohlbefinden beeinträchtigen) oder die die protokollspezifischen Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnte