NBTXR3, radiační terapie a pembrolizumab pro léčbu recidivujícího nebo metastatického spinocelulárního karcinomu hlavy a krku

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s biopsií prokázanou R/M HNSCC, která je lokálními terapiemi považována za nevyléčitelnou.

  • Účastník musí mít alespoň 2 léze

    • Alespoň jedna léze bude cílovou lézí, která bude injikována NBTXR3 a bude ozařována a musí být buď v hlavě a krku (HN), nebo v plicích či játrech.
    • Další lézí bude necílová léze, která nebude léčena NBTXR3 nebo RT, ale bude sledována pro odpověď.
  • Předchozí systémová terapie (tj. chemoterapie nebo cílená terapie) podávaná jako součást multimodální léčby lokálně pokročilého onemocnění je povolena.
  • Předchozí anti-PD-1/L1 terapie povolená v PD-1 refrakterní kohortě (kohorta 2)

• Mít výsledky testování stavu lidského papilomaviru (HPV) na rakovinu orofaryngu definované jako p16 imunohistochemické (IHC) testování pomocí histologického testu CINtec p16 nebo jeho ekvivalentu a 70% mezní bod.

  • Pokud byl stav HPV dříve testován pomocí výše uvedené metody nebo ekvivalentní metody, není nutné žádné další testování.
  • Rakovina ústní dutiny, hypofaryngu a hrtanu nemusí podstoupit HPV testování pomocí p16 IHC, protože podle konvence se předpokládá, že tato umístění nádoru jsou HPV negativní

• Poskytli tkáň pro analýzu biomarkerů PD-L1 z biopsie jádra nebo excizní biopsie, aspirát tenkou jehlou (FNA) není dostatečný.

  • Nově získaná biopsie (upřednostňuje se do 90 dnů před injekcí NBTXR3), ale archivní vzorek je přijatelný.
  • PD-1/L1 naivní pacienti s 1 % =< kombinované pozitivní skóre (CPS) < 20 na základě IHC testování.
  • U PD-1/L1 refrakterních pacientů byly povoleny všechny hladiny CPS

• Možnost podstoupit obrazem řízenou intratumorální/intranodální injekci NBTXR3 až do 3 cílových lézí, podle uvážení zkoušejícího nebo ošetřujícího lékaře.

  • U cílových lézí HN (< 60 cm^3 na místo, celkový objem < 120 cm^3) mohou být injikovány a ozářeny, včetně primárního nádoru a postižených lymfatických uzlin.
  • Pro cílovou lézi plic nebo jater nebyl definován žádný maximální objemový práh. Cílové léze však musí být přístupné pro injekci NBTXR3 a RT (50 Gy v 4 fx nebo 60 Gy v 10 fx)

• Vybraná cílová léze a necílová léze by měla být měřitelná podle Kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1 na zobrazení příčných řezů a mělo by být možné dosáhnout opakovaných měření na stejném anatomickém místě.

  • Cílová léze (léze) musí být lokalizována v HN nebo plicích nebo játrech
  • Cílová léze musí být přístupná pro režimy RT specifikované v tomto protokolu podle uvážení zkoušejícího nebo ošetřujícího radiačního onkologa.
  • Nodální cílové léze musí být ≥15 mm (krátká osa) na základě CT (tloušťka řezu 5 mm nebo méně) nebo MRI
• Věk >= 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/mm^3
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3
• Leukocyty >= 1500/mm^3
• Vypočteno (kalkul.) clearance kreatininu > 40 ml/min
• Celkový bilirubin =< 2,0 mg/dl
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN) nebo =< 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami
• U pacientů s plicními metastázami je adekvátní plicní funkce s výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) >= 0,8 l nebo >= 35 % předpokládaná a schopnost difuze oxidu uhelnatého (DLCO) >= 40 % s bronchodilatátorem nebo bez něj během 28 dnů před NBTXR3 injekce
• Pacienti, kteří splňují výše uvedené kritérium bez kyslíku (O2), ale potřebují akutní (zahájení během 7 +/- 3 dnů) doplňkový kyslík kvůli obstrukci/hypoxii způsobené nádorem, jsou způsobilí za předpokladu, že potřebné množství O2 je stabilní.
• Negativní těhotenský test v moči nebo séru =< 7 dní před injekcí NBTXR3 u všech žen ve fertilním věku (WOCBP). WOCBP musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po celou dobu trvání studie a 6 měsíců po poslední dávce léčby anti-PD-1. Místní zákony a předpisy mohou vyžadovat použití alternativních a/nebo doplňkových metod antikoncepce. WOCBP, které trvale nejsou heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeny od požadavků na antikoncepci, ale přesto by měly podstoupit těhotenský test
• Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF), který uvádí, že účastník rozumí účelu studie a požadovaným postupům a je ochoten se studie zúčastnit

Kritéria vyloučení:

• Diagnóza jiná než HNSCC R/M s onemocněním, které je vhodné pro lokální terapii podávanou s kurativním záměrem
• Časový interval kratší než 6 měsíců od předchozího ozáření k HN podané jako součást multimodální léčby lokálně pokročilého onemocnění
• Před ozářením cílových lézí plic nebo jater
• Závažné imunitně podmíněné nežádoucí účinky v anamnéze pozorované při předchozí imunoterapii (anti-PD-1/L1) nebo známá citlivost (stupeň >= 3) na kteroukoli pomocnou látku

• Během 4 týdnů před injekcí NBTXR3 obdržel jakékoli schválené nebo zkoušené antineoplastické činidlo nebo imunoterapii.

  • S výjimkou anti-PD-1 terapie pro pacienty zařazené do kohorty 2 (PD-1/L1 refrakterní), která nebude vyžadovat vymývací okno.
  • U terapií s krátkým poločasem rozpadu (tj. inhibitory kináz) lze po diskusi s Nanobiotix a výzkumníkem zvážit snížené vymývací okno

• Nezotavila se z nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozí antineoplastické nebo imunoonkologické terapie a/nebo intervencí (včetně ozařování) do =< 1. stupně.

  • Mohou být způsobilí účastníci s alopecií a neuropatií 2. stupně

• Symptomatické metastázy centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitida

  • Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že tyto léze jsou radiologicky stabilní (tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením při screeningu), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před Vstřikování NBTXR3

• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv).

  • Substituční terapie (tj. substituční léčba tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy [=< 10 mg prednison] terapie nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby

• Při screeningu v anamnéze:

  • Pneumonitida související s drogami
  • Idiopatická plicní fibróza (IPF)
  • Nevyřešená organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie)

  • Nevyřešená radiace související

    • Pneumonitida
    • Bronchopulmonální krvácení
    • Krvácení do břicha
    • Jakákoli toxicita související s radiací 4. stupně

  • Nevyřešené gastrointestinální (GI) příhody

    • Divertikulitida

      • Intraabdominální absces
      • GI obstrukce
      • Karcinomatóza břicha
      • Jakýkoli známý rizikový faktor pro perforaci střeva

• Jakákoli vakcinační terapie živým virem používaná k prevenci infekčních onemocnění podaná během 4 týdnů před injekcí NBTXR3

  • Výjimka jiných vakcín (např. pneumonie) je na uvážení ošetřujícího lékaře po provedení individuálního posouzení rizik případ od případu
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo orgánový aloštěp
• Známá kontraindikace intravenózního kontrastu na bázi jódu nebo gadolinia

• Předchozí malignita jiná než HNSCC v anamnéze.

  • Mohou být zařazeni jedinci s anamnézou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, in situ karcinomu děložního čípku nebo prsu, karcinomu prostaty v pozorném čekání nebo ti, kteří dostávali kurativní terapii bez recidivy onemocnění po dobu >= 2 let.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, selhání ledvin, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění, které by omezovalo dodržování léčby
• Známá aktivní, nekontrolovaná (vysoká virová zátěž) virem lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidou B nebo hepatitidou C
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící

• Ženy ve fertilním věku a jejich mužští partneři, kteří nejsou ochotni nebo schopni použít přijatelnou metodu antikoncepce, aby se vyhnuli těhotenství po celou dobu studie a až 6 měsíců u žen a 220 dní u mužů po poslední dávce anti-PD-1.

  • Přijatelné metody antikoncepce jsou takové, které samostatně nebo v kombinaci vedou k míře selhání < 1 % ročně, pokud jsou používány důsledně a správně.
• Jakýkoli stav, pro který by podle názoru zkoušejícího nebyla účast v nejlepším zájmu účastníka (např. ohrozila jeho pohodu) nebo která by mohla bránit, omezovat nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení