NBTXR3, лучевая терапия и пембролизумаб для лечения рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи

Критерии включения:

• У больных с подтвержденным биопсией Р/М ПШГШ, что считается неизлечимым местной терапией.

  • Участник должен иметь как минимум 2 поражения

    • По крайней мере, одно поражение будет целевым поражением, в которое будет введен NBTXR3 и облучено, и оно должно быть либо в голове и шее (HN), либо в легких, либо в печени.
    • Другое поражение будет нецелевым поражением, которое не будет лечиться с помощью NBTXR3 или RT, но будет отслеживаться для получения ответа.
  • Предшествующая системная терапия (например, химиотерапия или таргетная терапия), проводимая как часть мультимодального лечения местно-распространенного заболевания, разрешена.
  • Предварительная анти-PD-1/L1 терапия разрешена в когорте рефрактерных к PD-1 (когорта 2)

• Иметь результаты тестирования статуса вируса папилломы человека (ВПЧ) на рак ротоглотки, определяемого как иммуногистохимическое исследование p16 (IHC) с использованием гистологического анализа CINtec p16 или его эквивалента, и с точкой отсечения 70%.

  • Если статус ВПЧ ранее проверялся с использованием вышеупомянутого метода или его эквивалента, дополнительное тестирование не требуется.
  • Рак полости рта, гортаноглотки и гортани не требует проведения тестирования на ВПЧ с помощью ИГХ p16, поскольку по соглашению эти локализации опухоли считаются ВПЧ-отрицательными.

• Предоставили ткань для анализа биомаркера PD-L1 из центральной или эксцизионной биопсии, тонкоигольная аспирация (FNA) неадекватна.

  • Недавно полученная биопсия (предпочтительна в течение 90 дней до инъекции NBTXR3), но допустим архивный образец.
  • Пациенты, ранее не получавшие PD-1/L1, с 1% =< комбинированный положительный балл (CPS) <20 на основании тестирования IHC.
  • Пациенты с рефрактерностью к PD-1/L1, разрешены все уровни CPS

• Возможна внутриопухолевая/внутриузловая инъекция NBTXR3 под визуальным контролем не более чем в 3 очага поражения по усмотрению исследователя или лечащего врача.

  • Для целевых поражений HN (< 60 см ^ 3 на место, общий объем < 120 см ^ 3) можно вводить и облучать, включая первичную опухоль и пораженные лимфатические узлы.
  • Для целевого поражения легкого или печени порог максимального объема не определен. Тем не менее, целевые поражения должны поддаваться инъекции NBTXR3 и лучевой терапии (50 Гр при 4 FX или 60 Гр при 10 FX).

• Выбранное целевое поражение и нецелевое поражение должны поддаваться измерению в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии (v) 1.1 при визуализации поперечного сечения, и должны быть достижимы повторные измерения в одном и том же анатомическом месте.

  • Целевое поражение (я) должно быть расположено в HN, легком или печени.
  • Целевое поражение должно поддаваться лечению по схемам лучевой терапии, указанным в данном протоколе, по усмотрению исследователя или лечащего онколога-радиолога.
  • Узловые целевые поражения должны быть ≥15 мм (по короткой оси) по данным КТ (толщина среза 5 мм или меньше) или МРТ.
• Возраст >= 18 лет
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3
• Лейкоциты >= 1500/мм^3
• Рассчитано (Расч.) клиренс креатинина > 40 мл/мин
• Общий билирубин = < 2,0 мг/дл
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или = < 5 x ВГН для пациентов с метастазами в печень
• Для пациентов с метастазами в легкие адекватная функция легких с объемом выдоха за 1 секунду (ОФВ1) >= 0,8 л или >= 35% от должного и способность к диффузии моноксида углерода (DLCO) >= 40% с бронхолитиками или без них в течение 28 дней до NBTXR3 инъекция
• Пациенты, которые соответствуют вышеуказанному критерию без кислорода (O2), но нуждаются в острой (начало в течение 7 +/- 3 дней) дополнительной кислородной терапии из-за обструкции/гипоксии, вызванной опухолью, имеют право на участие, при условии, что необходимое количество O2 было стабильным
• Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность = < 7 дней до инъекции NBTXR3 у всех женщин детородного возраста (WOCBP). WOCBP должен согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода исследования и 6 месяцев после последней дозы лечения анти-PD-1. Местные законы и правила могут требовать использования альтернативных и/или дополнительных методов контрацепции. WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований к противозачаточным средствам, но все же должны пройти тестирование на беременность.
• Подписанная форма информированного согласия (ICF), указывающая, что участник понимает цель и процедуры, необходимые для исследования, и готов участвовать в исследовании.

Критерий исключения:

• Диагноз, отличный от HNSCC R/M, с заболеванием, подходящим для местной терапии, проводимой с лечебной целью
• Интервал времени менее 6 месяцев от предшествующего облучения до HN, проводимого как часть мультимодального лечения местно-распространенного заболевания
• Предшествующее облучение пораженных участков легких или печени
• История тяжелых иммунозависимых нежелательных явлений, наблюдавшихся при предшествующей иммунотерапии (анти-PD-1/L1) или известной чувствительности (степень >= 3) к любым вспомогательным веществам

• Получал какой-либо одобренный или исследуемый противоопухолевый препарат или иммунотерапию в течение 4 недель до инъекции NBTXR3.

  • За исключением терапии анти-PD-1 для пациентов, отнесенных к когорте 2 (рефрактерность к PD-1/L1), для которой не потребуется окно вымывания.
  • Для препаратов с коротким периодом полураспада (например, ингибиторов киназы) можно рассмотреть возможность уменьшения окна вымывания после обсуждения с Nanobiotix и исследователем.

• Не оправился от нежелательных явлений (НЯ) из-за предшествующей противоопухолевой или иммуноонкологической терапии и/или вмешательств (включая облучение) до =< степени 1.

  • Участники с алопецией и нейропатией =< степени 2 могут иметь право на участие.

• Симптоматические метастазы в центральную нервную систему и/или карциноматозный менингит

  • Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что эти поражения являются радиологически стабильными (т. е. без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации при скрининге), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами в течение как минимум 14 дней до Инъекция NBTXR3

• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов).

  • Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами [=< 10 мг преднизолона] при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.

• При скрининге в анамнезе:

  • Лекарственный пневмонит
  • Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ)
  • Неразрешившаяся организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония)

  • Нерешенные проблемы, связанные с радиацией

    • Пневмонит
    • Бронхолегочное кровотечение
    • Брюшное кровотечение
    • Любая радиационная токсичность 4 степени

  • Неразрешенные события, связанные с желудочно-кишечным трактом (ЖКТ)

    • Дивертикулит

      • Внутрибрюшной абсцесс
      • желудочно-кишечные препятствия
      • Абдоминальный карциноматоз
      • Любой известный фактор риска перфорации кишечника

• Любая терапия вакциной с живым вирусом, используемая для профилактики инфекционных заболеваний, вводимая в течение 4 недель до инъекции NBTXR3.

  • Исключение других вакцин (например, пневмония) остается на усмотрение лечащего врача после проведения индивидуальной оценки риска в каждом конкретном случае.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или аллотрансплантат органов
• Известные противопоказания к внутривенному контрастированию на основе йода или гадолиния.

• История предшествующего злокачественного новообразования, отличного от HNSCC.

  • Могут быть зачислены субъекты с базальноклеточным или плоскоклеточным раком кожи, поверхностным раком мочевого пузыря, раком шейки матки или молочной железы in situ, раком предстательной железы в состоянии бдительного ожидания или те, кто получил лечебную терапию без рецидива заболевания в течение >= 2 лет.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, почечную недостаточность, сердечную аритмию или психическое заболевание, которые ограничивают соблюдение режима лечения.
• Известный активный, неконтролируемый (высокая вирусная нагрузка) вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или инфекция гепатита В или гепатита С
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью

• Женщины детородного возраста и их партнеры-мужчины, которые не желают или не могут использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью для предотвращения беременности в течение всего периода исследования и до 6 месяцев для женщин и 220 дней для мужчин после последней дозы анти-PD-1.

  • Приемлемыми методами контрацепции являются те, которые по отдельности или в комбинации приводят к частоте неудач < 1% в год при постоянном и правильном использовании.
• Любое состояние, при котором, по мнению исследователя, участие не отвечает интересам участника (например, ставит под угрозу благополучие) или может помешать, ограничить или исказить оценки, указанные в протоколе.