NBTXR3, radioterapia i pembrolizumab w leczeniu nawracającego lub przerzutowego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z potwierdzoną biopsją R/M HNSCC, która jest uważana za nieuleczalną za pomocą terapii miejscowych.

  • Uczestnik musi mieć co najmniej 2 uszkodzenia

    • Co najmniej jedna zmiana będzie zmianą docelową, do której zostanie wstrzyknięty NBTXR3 i napromieniowany i musi znajdować się w głowie i szyi (HN), płucach lub wątrobie.
    • Druga zmiana będzie zmianą niedocelową, która nie będzie leczona NBTXR3 ani RT, ale będzie obserwowana pod kątem odpowiedzi.
  • Dopuszczalna jest wcześniejsza terapia systemowa (tj. chemioterapia lub terapia celowana) w ramach leczenia multimodalnego choroby miejscowo zaawansowanej.
  • Wcześniejsza terapia anty-PD-1/L1 dozwolona w kohorcie opornej na PD-1 (kohorta 2)

• Mieć wyniki badania statusu wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) w kierunku raka jamy ustnej i gardła, zdefiniowanego jako badanie immunohistochemiczne (IHC) p16 przy użyciu testu CINtec p16 Histology lub równoważnego oraz punktu odcięcia 70%.

  • Jeśli status HPV był wcześniej badany przy użyciu wyżej wymienionej metody lub jej odpowiednika, nie są potrzebne żadne dodatkowe badania.
  • Rak jamy ustnej, gardła dolnego i krtani nie musi być poddawany testom na HPV przez p16 IHC, ponieważ zgodnie z konwencją zakłada się, że te lokalizacje guzów są HPV-ujemne

• Dostarczono tkankę do analizy biomarkerów PD-L1 z biopsji gruboigłowej lub wycinającej, aspirat cienkoigłowy (FNA) nie jest odpowiedni.

  • Świeżo pobrana biopsja (preferowana w ciągu 90 dni przed wstrzyknięciem NBTXR3), ale dopuszczalna jest próbka archiwalna.
  • Pacjenci nieleczeni PD-1/L1 z 1% =< łączny wynik dodatni (CPS) < 20 na podstawie testu IHC.
  • Pacjenci oporni na PD-1/L1, wszystkie dozwolone poziomy CPS

• Możliwość poddania się sterowanemu obrazowo wstrzyknięciu NBTXR3 do guza/dowęzłów w maksymalnie 3 docelowych zmianach, według uznania badacza lub lekarza prowadzącego.

  • W przypadku docelowych zmian HN (< 60 cm^3 na miejsce, całkowita objętość < 120 cm^3) można wstrzyknąć i napromieniować, w tym guz pierwotny i zajęte węzły chłonne.
  • Dla docelowej zmiany w płucach lub wątrobie nie zdefiniowano progu maksymalnej objętości. Jednak zmiany docelowe muszą nadawać się do wstrzyknięcia NBTXR3 i RT (50 Gy w 4 fx lub 60 Gy w 10 fx)

• Wybrana zmiana docelowa i zmiana niedocelowa powinny być mierzalne zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1 w obrazowaniu przekrojowym, a powtarzane pomiary w tym samym miejscu anatomicznym powinny być osiągalne

  • Docelowe zmiany muszą znajdować się w HN, płucach lub wątrobie
  • Docelowa zmiana musi nadawać się do leczenia schematami RT określonymi w niniejszym protokole według uznania badacza lub radiologa onkologa prowadzącego leczenie.
  • Węzłowe zmiany docelowe muszą mieć ≥15 mm (krótka oś) na podstawie CT (grubość plastra 5 mm lub mniej) lub MRI
• Wiek >= 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3
• Liczba płytek >= 100 000/mm^3
• Leukocyty >= 1500/mm^3
• Obliczony (obliczony) klirens kreatyniny > 40 ml/min
• Bilirubina całkowita =< 2,0 mg/dl
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (AlAT) =< 2,5 x górna granica normy (GGN) lub =< 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
• U pacjentów z przerzutami do płuc odpowiednia czynność płuc z objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) >= 0,8 l lub >= 35% wartości należnej i zdolnością dyfuzji tlenku węgla (DLCO) >= 40% z lekiem rozszerzającym oskrzela lub bez niego w ciągu 28 dni przed NBTXR3 zastrzyk
• Pacjenci, którzy spełniają powyższe kryterium bez tlenu (O2), ale potrzebują doraźnego (rozpoczętego w ciągu 7 +/- 3 dni) dodatkowego tlenu z powodu niedrożności/hipoksji spowodowanej przez guz, kwalifikują się, pod warunkiem, że ilość potrzebnego O2 była stabilna
• Ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy =< 7 dni przed wstrzyknięciem NBTXR3 u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP). WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres badania i 6 miesięcy po ostatniej dawce leczenia anty-PD-1. Lokalne przepisy i regulacje mogą wymagać stosowania alternatywnych i/lub dodatkowych metod antykoncepcji. WOCBP, które stale nie są aktywne heteroseksualnie, są zwolnione z wymogu antykoncepcji, ale nadal powinny przejść testy ciążowe
• Podpisany formularz świadomej zgody (ICF) wskazujący, że uczestnik rozumie cel i procedury wymagane do badania oraz wyraża chęć udziału w badaniu

Kryteria wyłączenia:

• Rozpoznanie inne niż HNSCC R/M z chorobą, która nadaje się do leczenia miejscowego z zamiarem wyleczenia
• Krótszy niż 6-miesięczny odstęp czasu od wcześniejszej radioterapii do HN w ramach multimodalnego leczenia choroby miejscowo zaawansowanej
• Wcześniejsze napromienianie docelowych zmian w płucach lub wątrobie
• Historia ciężkich zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego obserwowanych podczas wcześniejszej immunoterapii (anty-PD-1/L1) lub znana nadwrażliwość (stopień >= 3) na którąkolwiek substancję pomocniczą

• Otrzymał jakikolwiek zatwierdzony lub badany lek przeciwnowotworowy lub immunoterapię w ciągu 4 tygodni przed wstrzyknięciem NBTXR3.

  • Z wyjątkiem terapii anty-PD-1 dla pacjentów przypisanych do kohorty 2 (opornej na PD-1/L1), która nie będzie wymagała okienka wymywania.
  • W przypadku terapii o krótkim okresie półtrwania (tj. inhibitorów kinaz) można rozważyć skrócenie okna wypłukiwania po omówieniu z Nanobiotix i badaczem

• Nie wyzdrowiał po zdarzeniach niepożądanych (AE) spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową lub immunoonkologiczną i/lub interwencjami (w tym radioterapią) do =< stopnia 1.

  • Uczestnicy z łysieniem i neuropatią =< stopnia 2 mogą się kwalifikować

• Objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

  • Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że te zmiany są radiologicznie stabilne (tj. Wstrzyknięcie NBTXR3

• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).

  • Terapia zastępcza (tj. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami [=< 10 mg prednizonu] w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego

• Podczas badania przesiewowego historia medyczna:

  • Zapalenie płuc związane z lekami
  • Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF)
  • Nierozwiązane organizujące się zapalenie płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc)

  • Nierozwiązane związane z promieniowaniem

    • zapalenie płuc
    • Krwotok oskrzelowo-płucny
    • Krwotok z jamy brzusznej
    • Jakakolwiek toksyczność związana z promieniowaniem stopnia 4

  • Nierozwiązane zdarzenia związane z przewodem pokarmowym

    • Zapalenie uchyłków

      • Ropień wewnątrzbrzuszny
      • przeszkody żołądkowo-jelitowe
      • Rakotwórcza postać jamy brzusznej
      • Każdy znany czynnik ryzyka perforacji jelita

• Jakakolwiek szczepionka zawierająca żywe wirusy, stosowana w profilaktyce chorób zakaźnych, podana w ciągu 4 tygodni przed wstrzyknięciem NBTXR3

  • Wyjątek dla innych szczepionek (np. zapalenie płuc) leży w gestii lekarza prowadzącego po przeprowadzeniu indywidualnej oceny ryzyka dla każdego przypadku
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub allogeniczny przeszczep narządu
• Znane przeciwwskazanie do kontrastu dożylnego zawierającego jod lub gadolin

• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego innego niż HNSCC.

  • Osoby z rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry w wywiadzie, powierzchownym rakiem pęcherza moczowego, rakiem szyjki macicy lub piersi in situ, rakiem gruczołu krokowego pod obserwacją lub osoby, które otrzymały terapię leczniczą bez nawrotu choroby przez >= 2 lata, mogą zostać włączone
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, niewydolność nerek, arytmia serca lub choroba psychiczna, która może ograniczać przestrzeganie leczenia
• Znane aktywne, niekontrolowane (wysokie miano wirusa) zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią

• Kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy, którzy nie chcą lub nie mogą stosować akceptowalnej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży przez cały okres badania i do 6 miesięcy w przypadku kobiet i 220 dni w przypadku mężczyzn po przyjęciu ostatniej dawki anty-PD-1.

  • Dopuszczalne metody antykoncepcji to takie, które pojedynczo lub w połączeniu powodują odsetek niepowodzeń < 1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo
• Każdy stan, w przypadku którego, zdaniem badacza, udział nie leżałby w najlepszym interesie uczestnika (np. zagroziłby dobremu samopoczuciu) lub który mógłby uniemożliwić, ograniczyć lub zakłócić ocenę określoną w protokole