具有可挽救的 p53 突变的难治性实体瘤中的三氧化二砷

p53 是癌症中最常见的突变蛋白。 它在大约一半的癌症中发生突变并丧失肿瘤抑制功能。 然而，目前还没有批准的 p53 靶向治疗，这是最未满足的临床需求之一。 到 2017 年，至少有 45 种方法/药物被鉴定为通过 p53 突变杀死癌细胞，据报道至少有 17 种药物通过恢复具有野生型 p53 活性的突变体 p53 发挥作用，但这些化合物远不能达到预期的结果将所有突变的 p53 分子转化为完全“类野生型”。

2020 年，研究人员报告了 FDA 批准的三氧化二砷 (ATO) 作为突变体 p53 拯救药物。 研究人员首先基于数百种 p53 突变通过异质性机制使 p53 失活的知识，提出可能没有单一的试剂能够拯救所有的“彩虹”p53 突变体。 研究人员接下来提出了一种合理的突变体p53拯救策略，其中精确选择未折叠的p53突变体（称为结构突变体）作为拯救对象，此外，合理地使用热稳定化合物来促进结构突变体的折叠。 第三，研究人员瞄准了 p53 内部一个隐蔽的完全掩埋的口袋（在传统的靶向治疗中，目标口袋位于蛋白质表面，因此暴露在外）。 通过上述，研究人员将 ATO 鉴定为一种突变的 p53 拯救化合物，在机制上模仿 C124-C135-C141 三联体中二硫键的形成，以促进已解析共晶结构中结构突变体的折叠（二硫键是主要力量之一在经典生物化学教科书中促进蛋白质翻译后的蛋白质折叠）。

ATO 与先前报道的广谱突变体 p53 拯救化合物的区别在于：(i) ATO 在促进结构 p53 突变体的热稳定性、蛋白质折叠、特异性 DNA 结合能力方面优于报道的化合物至少 100 倍的拯救效率，转录活性，以及​​实验室中的其他 p53 活性。 (ii) 拯救伴随着一种结构机制，揭示了广谱 p53 突变体（注意：不是所有 p53 突变体）如何被单个小分子拯救。 (iii) ATO是只能挽救部分p53结构突变的化合物（不能挽救所有的p53突变，也不能挽救所有的p53结构突变），也是一种已经在几十个实验上应用并得到证实的化合物p53 突变。

ATO是最有效的APL白血病治疗药物。 当与 ATRA 结合使用时，ATO 可治愈 APL 白血病（5 年生存率从约 30% 提高到超过 90%）。 据报道，ATO 对治疗非 APL 血液恶性肿瘤和实体瘤患者也有效，但反应率较低。 研究人员因此提出，是p53突变赋予了治疗效果。

数百个 p53 突变具有广谱癌症分布，此外，还具有高度多样化的 ATO 拯救效率。 因此，癌症类型选择和突变选择是当前临床试验中的两个挑战（注：这两个挑战对于其他靶向药物如广泛使用的EGFR抑制剂和最近突破性的KRAS-G12C抑制剂不存在，因为，根据 TCGA PanCancer Altas 研究，它们适用的突变主要发生在一种癌症类型中（均在肺腺癌中），并且聚集在其编码基因的一个或几个密码子中）。 对于这两个挑战：

1. 目前的试验将集中于预测高度依赖 p53 突变的癌症类型，换句话说，p53 突变应该是这种癌症类型的关键驱动因素，癌细胞依赖于 p53 突变来生存和/或生长。 之前的临床试验已经证实了为靶向药物选择合适的癌症类型的重要性。 例如，BRAFV600E 抑制剂在治疗 BRAF 突变的黑色素瘤方面表现出相对较高的疗效，但在治疗结直肠癌方面效果不佳。
2. 目前的试验将进一步精确筛选出能够被ATO有效、理想、高效拯救的p53突变。 由于ATO只能挽救部分结构突变，因此研究者从2016年开始启动了一个大规模的PANDA（P53 AND Arsenic）癌症项目，研究者分别克隆了最频繁的800个p53突变（覆盖>95%的p53错义突变病例）在 IARC）并通过 ATO 量化它们的转录活性（突变被单独量化）、癌细胞的抗增殖能力、异种移植小鼠模型中的抗肿瘤生长等的拯救效率。 在PANDA癌症项目中，有一个明显的趋势，即ATO在挽救由大到小的氨基酸突变、砷结合袋附近的突变、温度敏感突变以及发生在疏水残基上的突变和在 LSH 主题中。 基于ATO的拯救效率，p53突变在PANDA项目中分为几类（PANDA项目的开放获取网站预计2021年底完成）。 在当前的试验中，将精确招募携带 ATO 相对有效和最有效挽救的 p53 突变类别的患者。

目前的探索性试验被称为 PANDA-bascket1。