Arsentrioxid in refraktären soliden Tumoren mit rettbarer p53-Mutation

p53 ist das am häufigsten mutierte Protein bei Krebs. Es ist bei etwa der Hälfte aller Krebserkrankungen mutiert und verliert die tumorunterdrückende Funktion. Es gibt jedoch keine zugelassene p53-gerichtete Therapie, die einer der am meisten unerfüllten klinischen Bedürfnisse ist. Mindestens 45 Ansätze/Wirkstoffe wurden identifiziert, um Krebszellen über p53-Mutationen bis 2017 abzutöten, wobei mindestens 17 Wirkstoffe Berichten zufolge funktionieren, indem sie mutiertes p53 mit Wildtyp-p53-Aktivität wiederherstellen, aber diese Verbindungen sind weit davon entfernt, das gewünschte Ergebnis zu erzielen alle mutierten p53-Moleküle so umzuwandeln, dass sie vollständig "Wildtyp-ähnlich" werden.

Im Jahr 2020 berichteten Ermittler über das von der FDA zugelassene Arsentrioxid (ATO) als mutiertes p53-Rettungsmedikament. Basierend auf dem Wissen, dass Hunderte von p53-Mutationen p53 über heterogene Mechanismen inaktivieren, schlugen die Forscher erstens vor, dass es möglicherweise keinen einzelnen Wirkstoff gibt, der in der Lage ist, alle „Regenbogen“-p53-Mutanten zu retten. Als nächstes schlugen die Forscher eine rationale Strategie zur Rettung von p53-Mutanten vor, bei der die ungefalteten p53-Mutanten (als Strukturmutanten bezeichnet) genau als Rettungsobjekte ausgewählt wurden und zusätzlich thermostabilisierende Verbindungen rational verwendet wurden, um die Faltung von Strukturmutanten zu fördern. Drittens zielten die Forscher auf eine kryptische, vollständig vergrabene Tasche im Inneren von p53 (bei der herkömmlichen zielgerichteten Therapie befinden sich die Zieltaschen auf der Proteinoberfläche und sind somit freigelegt). Oben identifizierten die Forscher ATO als mutierte p53-Rescue-Verbindung, die mechanistisch die Bildung von Disulfidbindungen in der C124-C135-C141-Triade nachahmt, um die Faltung von strukturellen Mutanten in den gelösten Co-Kristallstrukturen zu fördern (Disulfidbindung ist eine der Hauptkräfte zur Förderung der Proteinfaltung bei der Proteintranslation im klassischen Lehrbuch der biologischen Chemie).

ATO unterscheidet sich von zuvor berichteten Breitspektrum-Mutanten-p53-Rescue-Verbindungen in: (i) ATO ist den berichteten Verbindungen durch eine mindestens 100-fache Rescue-Effizienz bei der Förderung der Thermostabilität, Proteinfaltung und spezifischen DNA-Bindungsfähigkeit struktureller p53-Mutanten überlegen. Transkriptionsaktivität und andere p53-Aktivitäten in Laboratorien. (ii) die Rettung wird von einem strukturellen Mechanismus begleitet, der zeigt, wie Breitband-p53-Mutanten (Anmerkung: nicht alle p53-Mutanten) durch ein einzelnes kleines Molekül gerettet werden können. (iii) ATO ist die Verbindung, die nur einen Teil der strukturellen p53-Mutationen retten kann (es kann nicht alle p53-Mutationen retten, es kann auch nicht alle strukturellen p53-Mutationen retten) und auch eine Verbindung, die experimentell angewendet und an Dutzenden von bestätigt wurde p53-Mutationen.

ATO ist das wirksamste Medikament zur Behandlung von APL-Leukämie. In Kombination mit ATRA heilt ATO APL-Leukämie (5-Jahres-Überlebensrate von ~30 % auf über 90 %). Es wurde auch berichtet, dass ATO bei der Behandlung von Patienten mit nicht-APL-hämatologischen Malignomen und soliden Tumoren wirksam ist, die Ansprechrate ist jedoch gering. Die Forscher schlugen daher vor, dass es sich um eine p53-Mutation handelt, die die Behandlungswirksamkeit verleiht.

Die Hunderte von p53-Mutationen weisen ein breites Spektrum an Krebsverteilung auf und haben zusätzlich sehr unterschiedliche Rescue-Effizienzen durch ATO. Daher sind die Auswahl des Krebstyps und die Mutationsauswahl die beiden Herausforderungen in der aktuellen klinischen Studie (Hinweis: Diese beiden Herausforderungen bestehen nicht für die anderen zielgerichteten Medikamente wie die weit verbreiteten EGFR-Inhibitoren und die kürzlich bahnbrechenden KRAS-G12C-Inhibitoren, da, gemäß den TCGA PanCancer Altas-Studien treten ihre anwendbaren Mutationen überwiegend bei einem Krebstyp auf (beide beim Lungenadenokarzinom) und sind in einem oder wenigen Codons ihrer codierenden Gene gehäuft). Für diese beiden Herausforderungen:

1. Die aktuelle Studie wird sich auf die Krebsarten konzentrieren, von denen vorhergesagt wird, dass sie stark von p53-Mutationen abhängig sind, mit anderen Worten, die p53-Mutation sollte ein Schlüsselfaktor bei dieser Krebsart sein, und die Krebszellen hängen von der p53-Mutation ab, um zu überleben und/oder zu wachsen. Frühere klinische Studien haben die Bedeutung der Auswahl geeigneter Krebsarten für ein zielgerichtetes Medikament bestätigt. Zum Beispiel zeigen BRAFV600E-Inhibitoren eine relativ hohe Wirksamkeit bei der Behandlung von Melanomen mit BRAF-Mutation, aber nicht bei kolorektalen Karzinomen.
2. Die aktuelle Studie wird außerdem p53-Mutationen genau auswählen, die effektiv und idealerweise hocheffizient durch ATO gerettet werden können. Da ATO nur einen Teil der strukturellen Mutationen retten kann, initiierten die Forscher daher seit 2016 ein groß angelegtes Projekt-PANDA (P53 AND Arsenic)-Krebsprojekt, bei dem die Forscher die häufigsten 800 p53-Mutationen einzeln klonten (was > 95 % p53-Missense-Mutationsfälle abdeckt). in IARC) und quantifizierten ihre Rettungseffizienz durch ATO für ihre Transkriptionsaktivitäten (die Mutationen wurden einzeln quantifiziert), Antiproliferationsfähigkeit in Krebszellen, Antitumorwachstum im Xenograft-Mausmodell, et al. Im PANDA-Krebsprojekt gibt es einen offensichtlichen Trend, dass ATO am effizientesten bei der Rettung von Mutationen von großen zu kleinen Aminosäuren, Mutationen in der Nähe der Arsenbindungstasche, temperaturempfindlichen Mutationen sowie Mutationen ist, die an hydrophoben Resten auftreten und im LSH-Motiv. Basierend auf den Rettungseffizienzen von ATO wurden p53-Mutationen im PANDA-Projekt in mehrere Klassen stratifiziert (die Open-Access-Website für das PANDA-Projekt wird voraussichtlich Ende 2021 fertiggestellt). Die Patienten, die die Klasse von p53-Mutationen beherbergen, die relativ effizient und am effizientesten durch ATO gerettet werden können, werden in der aktuellen Studie genau rekrutiert.

Die aktuelle Sondierungsstudie wurde als PANDA-bascket1 bezeichnet.