Arseniktrioxid i eldfasta fasta tumörer med räddningsbar p53-mutation

p53 är det mest frekvent muterade proteinet i cancer. Den är muterad i ungefär hälften av alla cancerformer och förlorar tumörhämmande funktion. Ändå finns det ingen godkänd p53-inriktad terapi, eftersom det är ett av de mest otillfredsställda kliniska behoven. Minst 45 tillvägagångssätt/medel identifierades för att döda cancerceller via p53-mutationer senast 2017, med minst 17 medel som rapporterades fungera genom att återställa mutant p53 med vildtyps-p53-aktivitet, men dessa föreningar är långt ifrån att kunna uppnå det önskade resultatet att omvandla alla mutanta p53-molekyler till att bli helt "vildtypslika".

År 2020 rapporterade utredarna den FDA-godkända arseniktrioxiden (ATO) som ett mutant p53-räddningsläkemedel. Utredarna föreslog för det första, baserat på kunskapen om att hundratals p53-mutationer inaktiverar p53 via heterogena mekanismer, att det kanske inte finns något enskilt medel som kan återvinna alla 'rainbow'p53-mutanter. Utredarna föreslog sedan en rationell mutant p53-räddningsstrategi, där de oveckade p53-mutanterna (betecknade som strukturella mutanter) exakt valdes ut som räddningsobjekt och dessutom användes en termostabiliserande förening rationellt för att främja veckningen av strukturella mutanter. För det tredje, utredare syftade till en kryptisk helt nedgrävd ficka inuti p53 (i konventionell målinriktad terapi är de riktade fickorna på proteinytan och därmed exponerade). Av ovan identifierade utredare ATO som en mutant p53-räddningsförening, som mekaniskt efterliknar bildandet av disulfidbindningar i C124-C135-C141-triaden för att främja veckningen av strukturella mutanter i de lösta samkristallstrukturerna (disulfidbindning är en av huvudkrafterna att främja proteinveckning vid proteinöversättning i klassisk biologisk kemi lärobok).

ATO skiljer sig från tidigare rapporterade bredspektrummuterade p53-räddningsföreningar i: (i) ATO är överlägsen de rapporterade föreningarna genom minst 100-faldig räddningseffektivitet för att främja strukturella p53-mutanters termostabilitet, proteinveckning, specifik DNA-bindningsförmåga, transkriptionsaktivitet och andra p53-aktiviteter i laboratorier. (ii) räddningen åtföljs av en strukturell mekanism som avslöjar hur bredspektrum-p53-mutanter (notera: inte alla p53-mutanter) kan räddas av en enda liten molekyl. (iii) ATO är föreningen som bara kan rädda en del av strukturella p53-mutationer (den kan inte rädda alla p53-mutationer, den kan inte rädda alla strukturella p53-mutationer heller) och även en förening som har använts experimentellt och bekräftats på dussintals p53 mutationer.

ATO är det mest effektiva läkemedlet för behandling av APL-leukemi. I kombination med ATRA botar ATO APL-leukemi (5-års överlevnad från ~30% till över 90%). ATO rapporterades också vara effektiv vid behandling av patienter med icke-APL hematologisk malignitet och solida tumörer, men svarsfrekvensen är låg. Utredarna föreslog således att det är p53-mutation som ger behandlingseffektiviteten.

De hundratals p53-mutationerna har bredspektrat cancerdistribution och har dessutom mycket olika räddningseffektiviteter av ATO. Således är val av cancertyp och mutationsurval de två utmaningarna i den aktuella kliniska prövningen (Notera: Dessa två utmaningar existerar inte för de andra riktade läkemedlen som de allmänt använda EGFR-hämmarna och de senaste banbrytande KRAS-G12C-hämmarna sedan, enligt TCGA PanCancer Altas-studier förekommer deras tillämpliga mutationer övervägande i en cancertyp (båda i lungadenokarcinom) och klustrade i ett eller ett fåtal kodon av deras kodande gener). För dessa två utmaningar:

1. Den aktuella studien kommer att fokusera på de cancertyper som förutspås vara starkt beroende av p53-mutationer, med andra ord bör p53-mutationen vara en nyckelfaktor i denna cancertyp och cancercellerna är beroende av p53-mutationen för att överleva och/eller växa. Tidigare kliniska prövningar har bekräftat vikten av att välja lämpliga cancertyper för ett riktat läkemedel. Till exempel uppvisar BRAFV600E-hämmare relativt hög effektivitet vid behandling av BRAF-muterat melanom, men inte kolorektal cancer.
2. Den aktuella studien kommer ytterligare att exakt välja p53-mutationer som effektivt och idealiskt, mycket effektivt, kan räddas av ATO. Eftersom ATO bara kan rädda en del av strukturella mutationer, initierade forskare således ett storskaligt projekt-PANDA (P53 AND Arsenic) cancerprojekt sedan 2016, där utredare klonade de vanligaste 800 p53-mutationerna individuellt (som täcker >95 % p53 missense-mutationsfall i IARC) och kvantifierade deras räddningseffektivitet av ATO för deras transkriptionsaktiviteter (mutationerna kvantifierades individuellt), anti-proliferationsförmåga i cancerceller, anti-tumörtillväxt i xenograft-musmodell, et al. I PANDA-cancerprojektet finns det en uppenbar trend att ATO är mest effektiva för att rädda stora till små aminosyramutationer, mutationer nära den arsenikbindande fickan, temperaturkänsliga mutationer, såväl som de mutationer som förekommer på hydrofoba rester och i LSH-motivet. Baserat på räddningseffektiviteten från ATO stratifierades p53-mutationer i flera klasser i PANDA-projektet (den öppna webbplatsen för PANDA-projektet beräknas vara klar i slutet av 2021). Patienterna som hyser klassen av p53-mutationer som kan räddas relativt effektivt och mest effektivt av ATO kommer att rekryteras exakt i den aktuella studien.

Den aktuella explorativa studien kallades PANDA-bascket1.