Trioxyde d'arsenic dans les tumeurs solides réfractaires avec mutation p53 récupérable

p53 est la protéine la plus fréquemment mutée dans le cancer. Il est muté dans environ la moitié de tous les cancers et perd sa fonction de suppression des tumeurs. Pourtant, il n'y a pas de thérapie ciblée p53 approuvée, étant l'un des besoins cliniques les moins satisfaits. Au moins 45 approches / agents ont été identifiés pour tuer les cellules cancéreuses via des mutations p53 d'ici 2017, avec au moins 17 agents signalés comme fonctionnant en restaurant p53 mutant avec une activité p53 de type sauvage, mais ces composés sont loin de pouvoir atteindre le résultat souhaité de convertir toutes les molécules de p53 mutantes pour qu'elles deviennent entièrement "de type sauvage".

En 2020, les enquêteurs ont signalé le trioxyde d'arsenic (ATO) approuvé par la FDA en tant que médicament de sauvetage p53 mutant. Les enquêteurs ont d'abord, sur la base de la connaissance que les centaines de mutations p53 inactivent p53 via des mécanismes hétérogènes, ont proposé qu'il n'y ait peut-être pas d'agent unique capable de récupérer tous les mutants "arc-en-ciel" p53. Les enquêteurs ont ensuite proposé une stratégie de sauvetage p53 mutant rationnel, dans laquelle les mutants p53 dépliés (appelés mutants structuraux) ont été sélectionnés avec précision comme objets de sauvetage et, en outre, des composés thermostabilisants ont été rationnellement utilisés pour favoriser le repliement des mutants structuraux. Troisièmement, les chercheurs ont visé une poche cryptique complètement enterrée à l'intérieur de p53 (dans la thérapie ciblée conventionnelle, les poches ciblées sont à la surface de la protéine et donc exposées). Par ci-dessus, les chercheurs ont identifié l'ATO comme un composé de sauvetage p53 mutant, imitant de manière mécanique la formation de liaisons disulfure dans la triade C124-C135-C141 pour favoriser le repliement des mutants structuraux dans les structures co-cristallines résolues (la liaison disulfure est l'une des forces principales pour favoriser le repliement des protéines lors de la traduction des protéines dans les manuels classiques de chimie biologique).

L'ATO se différencie des composés de sauvetage p53 mutants à large spectre précédemment rapportés en : (i) l'ATO est supérieur aux composés rapportés par une efficacité de sauvetage au moins 100 fois supérieure pour favoriser la thermostabilité des mutants p53 structuraux, le repliement des protéines, la capacité spécifique de liaison à l'ADN, activité transcriptionnelle, et d'autres activités p53 dans les laboratoires. (ii) le sauvetage s'accompagne d'un mécanisme structurel révélant comment les mutants p53 à large spectre (remarque : pas tous les mutants p53) peuvent être sauvés par une seule petite molécule. (iii) ATO est le composé qui ne peut sauver qu'une partie des mutations p53 structurelles (il ne peut pas sauver toutes les mutations p53, il ne peut pas non plus sauver toutes les mutations p53 structurelles) et aussi un composé qui a été appliqué expérimentalement et confirmé sur des dizaines de mutation p53.

L'ATO est le médicament le plus efficace pour le traitement de la leucémie APL. Lorsqu'il est combiné avec l'ATRA, l'ATO guérit la leucémie APL (survie à 5 ans d'environ 30 % à plus de 90 %). L'ATO a également été signalé comme étant efficace dans le traitement des patients atteints d'une hémopathie maligne non APL et de tumeurs solides, mais le taux de réponse est faible. Les investigateurs ont ainsi proposé que ce soit la mutation p53 conférant l'efficacité du traitement.

Les centaines de mutations p53 ont une distribution cancéreuse à large spectre et, en outre, ont des efficacités de sauvetage très diverses par ATO. Ainsi, la sélection du type de cancer et la sélection des mutations sont les deux défis de l'essai clinique en cours (Remarque : ces deux défis n'existent pas pour les autres médicaments ciblés tels que les inhibiteurs de l'EGFR largement utilisés et les récents inhibiteurs révolutionnaires du KRAS-G12C puisque, selon les études TCGA PanCancer Altas, leurs mutations applicables se produisent principalement dans un type de cancer (à la fois dans l'adénocarcinome pulmonaire) et regroupées dans un ou quelques codons de leurs gènes codants). Pour ces deux défis :

1. L'essai actuel se concentrera sur les types de cancer qui devraient être fortement dépendants des mutations p53, en d'autres termes, la mutation p53 devrait être un facteur clé dans ce type de cancer et les cellules cancéreuses dépendent de la mutation p53 pour survivre et/ou se développer. Des essais cliniques antérieurs ont confirmé l'importance de sélectionner les types de cancer appropriés pour un médicament ciblé. Par exemple, les inhibiteurs de BRAFV600E présentent une efficacité relativement élevée dans le traitement du mélanome à mutation BRAF, mais pas des cancers colorectaux.
2. L'essai actuel sélectionnera plus précisément les mutations de p53 qui peuvent être efficacement et idéalement, très efficacement, sauvées par l'ATO. Étant donné que l'ATO ne peut sauver qu'une partie des mutations structurelles, les chercheurs ont donc lancé un projet à grande échelle sur le cancer du projet PANDA (P53 ET Arsenic) depuis 2016, dans lequel les chercheurs ont cloné les 800 mutations p53 les plus fréquentes individuellement (couvrant > 95 % des cas de mutation faux-sens p53 dans le CIRC) et quantifié leurs efficacités de sauvetage par ATO pour leurs activités transcriptionnelles (les mutations ont été quantifiées individuellement), leur capacité anti-prolifération dans les cellules cancéreuses, la croissance anti-tumorale dans le modèle de souris xénogreffe, et al. Dans le projet PANDA sur le cancer, il y a une tendance apparente selon laquelle l'ATO est le plus efficace pour sauver les mutations d'acides aminés grandes à petites, les mutations près de la poche de liaison à l'arsenic, les mutations sensibles à la température, ainsi que les mutations se produisant sur les résidus hydrophobes et dans le motif LSH. Sur la base des efficacités de sauvetage par ATO, les mutations p53 ont été stratifiées en plusieurs classes dans le projet PANDA (le site Web en libre accès du projet PANDA devrait être achevé fin 2021). Les patients porteurs de la classe des mutations p53 qui peuvent être sauvées de manière relativement efficace et la plus efficace par l'ATO seront précisément recrutés dans l'essai en cours.

L'essai exploratoire actuel a été nommé PANDA-bascket1.