Arseenitrioksidi tulenkestävissä kiinteissä kasvaimissa, joissa on pelastettava p53-mutaatio

p53 on yleisimmin mutatoitunut proteiini syövässä. Se on mutatoitunut noin puolessa kaikista syövistä ja menettää kasvainta suppressoivan toiminnan. Hyväksyttyä p53-kohdennettua hoitoa ei kuitenkaan ole, koska se on yksi tyydyttämättömimmistä kliinisistä tarpeista. Ainakin 45 lähestymistapaa/ainetta tunnistettiin tappamaan syöpäsoluja p53-mutaatioiden kautta vuoteen 2017 mennessä, ja vähintään 17 aineen raportoitu toimivan palauttamalla mutantti p53 villityypin p53-aktiivisuuteen, mutta nämä yhdisteet eivät ole kaukana halutun tuloksen saavuttamisesta. muuntamalla kaikki mutantti-p53-molekyylit täysin "villin tyypin kaltaisiksi".

Vuonna 2020 tutkijat ilmoittivat FDA:n hyväksymän arseenitrioksidin (ATO) mutantti p53-pelastuslääkkeenä. Ensinnäkin tutkijat, jotka perustuvat siihen tietoon, että sadat p53-mutaatiot inaktivoivat p53:n heterogeenisten mekanismien kautta, ehdottivat, että ei ehkä ole yhtä ainoaa ainetta, joka pystyisi palauttamaan kaikki "sateenkaaren"p53-mutantit. Seuraavaksi tutkijat ehdottivat rationaalista mutantti-p53-pelastusstrategiaa, jossa laskostumattomat p53-mutantit (jota kutsutaan rakennemutantteiksi) valittiin tarkasti pelastuskohteiksi ja lisäksi lämpöstabiloivia yhdisteitä käytettiin järkevästi edistämään rakenteellisten mutanttien laskostumista. Kolmanneksi tutkijat tähtäsivät salaiseen täysin hautautuneeseen taskuun p53:n sisällä (tavanomaisessa kohdennetussa hoidossa kohdetaskut ovat proteiinin pinnalla ja siten paljastuvat). Edellä tutkijat tunnistivat ATO:n mutantti-p53-pelastusyhdisteeksi, joka jäljitteli mekaanisesti disulfidisidosten muodostumista C124-C135-C141-triadissa edistääkseen rakenteellisten mutanttien laskostumista ratkaistuissa yhteiskiderakenteissa (disulfidisidos on yksi tärkeimmistä voimista edistää proteiinin laskostumista proteiinin translaation yhteydessä klassisen biologisen kemian oppikirjassa).

ATO erottuu aiemmin raportoiduista laajakirjoisista mutantti-p53-pelastusyhdisteistä seuraavissa seikoissa: (i) ATO on raportoituja yhdisteitä parempi vähintään 100-kertaisella pelastustehokkuudella, joka edistää rakenteellisten p53-mutanttien lämpöstabiilisuutta, proteiinien laskostumista, spesifistä DNA-sitoutumiskykyä, transkriptioaktiivisuus ja muut p53-aktiviteetit laboratorioissa. (ii) pelastukseen liittyy rakenteellinen mekanismi, joka paljastaa, kuinka laajakirjoiset p53-mutantit (huomautus: eivät kaikki p53-mutantit) voidaan pelastaa yhdellä pienellä molekyylillä. (iii) ATO on yhdiste, joka voi pelastaa vain osan rakenteellisista p53-mutaatioista (se ei voi pelastaa kaikkia p53-mutaatioita, ei myöskään kaikkia rakenteellisia p53-mutaatioita) ja myös yhdiste, jota on kokeellisesti käytetty ja vahvistettu kymmenillä p53 mutaatiot.

ATO on tehokkain APL-leukemian hoitoon tarkoitettu lääke. Yhdistettynä ATRA:n kanssa ATO parantaa APL-leukemiaa (5 vuoden eloonjäämisaika ~30 %:sta yli 90 %:iin). ATO:n ilmoitettiin myös olevan tehokas hoidettaessa potilaita, joilla on ei-APL-hematologinen pahanlaatuisuus ja kiinteitä kasvaimia, mutta vasteprosentti on alhainen. Näin ollen tutkijat ehdottivat, että kyseessä on p53-mutaatio, joka antaa hoidon tehokkuuden.

Sadoilla p53-mutaatioilla on laajakirjoinen syövän levinneisyys, ja lisäksi niillä on erittäin erilaisia ​​ATO:n pelastustehokkuuksia. Siten syöpätyypin valinta ja mutaatiovalinta ovat kaksi haastetta nykyisessä kliinisessä tutkimuksessa (Huomautus: Näitä kahta haastetta ei ole olemassa muille kohdelääkkeille, kuten laajalti käytetyille EGFR-estäjille ja viimeaikaisille uraauurtaville KRAS-G12C-estäjille, koska TCGA PanCancer Altas -tutkimusten mukaan niiden soveltuvat mutaatiot esiintyvät pääasiassa yhdessä syöpätyypissä (molemmat keuhkojen adenokarsinoomassa) ja ne ovat ryhmittyneet yhteen tai muutamaan kodoniin niitä koodaavista geeneistä. Näihin kahteen haasteeseen:

1. Nykyinen tutkimus keskittyy syöpätyyppeihin, joiden ennustetaan olevan erittäin riippuvaisia ​​p53-mutaatioista, toisin sanoen p53-mutaation pitäisi olla tämän syöpätyypin avaintekijä ja syöpäsolut ovat riippuvaisia ​​p53-mutaatiosta selviytyäkseen ja/tai kasvaakseen. Aiemmat kliiniset tutkimukset ovat vahvistaneet, että on tärkeää valita sopivat syöpätyypit kohdelääkkeelle. Esimerkiksi BRAFV600E-estäjät osoittavat suhteellisen suurta tehoa BRAF-mutaation aiheuttaman melanooman hoidossa, mutta eivät kolorektaalisyöpiä.
2. Nykyinen tutkimus valitsee edelleen tarkasti p53-mutaatioita, jotka ATO voi pelastaa tehokkaasti ja ihanteellisesti erittäin tehokkaasti. Koska ATO voi pelastaa vain osan rakenteellisista mutaatioista, tutkijat aloittivat näin laajamittaisen PANDA-projektin (P53 AND Arseeni) syöpäprojektin vuodesta 2016 lähtien, jossa tutkijat kloonasivat yleisimmät 800 p53-mutaatiota yksittäin (kattaen >95 % p53-missense-mutaatiotapauksista IARC:ssä) ja kvantifioivat niiden pelastustehokkuuden ATO:lla niiden transkriptioaktiivisuuksien perusteella (mutaatiot kvantifioitiin yksittäin), proliferaation estokykyä syöpäsoluissa, kasvainten kasvua ksenograftihiirimallissa, et ai. PANDA-syöpäprojektissa on ilmeinen suuntaus, että ATO on tehokkain pelastaa suurista pieniin aminohappomutaatioita, mutaatioita lähellä arseenia sitovaa taskua, lämpötilaherkkiä mutaatioita sekä mutaatioita, jotka tapahtuvat hydrofobisissa tähteissä ja LSH-aiheessa. ATO:n pelastustehokkuuksien perusteella p53-mutaatioita kerrostettiin useisiin luokkiin PANDA-projektissa (PANDA-projektin avoimen pääsyn verkkosivuston arvioidaan valmistuvan vuoden 2021 lopussa). Potilaat, joilla on p53-mutaatioiden luokka, jotka ATO voi pelastaa suhteellisen tehokkaasti ja tehokkaimmin, rekrytoidaan tarkasti tässä tutkimuksessa.

Nykyistä tutkivaa kokeilua kutsuttiin PANDA-bascket1:ksi.