Arsentrioksid i ildfaste solide svulster med redningsbar p53-mutasjon

p53 er det hyppigst muterte proteinet i kreft. Det er mutert i omtrent halvparten av alle krefttilfeller og mister svulstundertrykkende funksjon. Likevel er det ingen godkjent p53-målrettet terapi, som er et av de mest udekkede kliniske behovene. Minst 45 tilnærminger/midler ble identifisert for å drepe kreftceller via p53-mutasjoner innen 2017, med minst 17 midler rapportert å fungere ved å gjenopprette mutant p53 med villtype p53-aktivitet, men disse forbindelsene er langt fra i stand til å oppnå det ønskede resultatet å konvertere alle mutante p53-molekyler til å bli fullstendig "villtype-lignende".

I 2020 rapporterte etterforskere det FDA-godkjente arsentrioksid (ATO) som et mutant p53-redningsmiddel. Etterforskere foreslo for det første, basert på kunnskapen om at hundrevis av p53-mutasjoner inaktiverer p53 via heterogene mekanismer, at det kanskje ikke er noe enkelt middel som er i stand til å gjenvinne alle 'rainbow'p53-mutantene. Etterforskere foreslo deretter en rasjonell mutant p53-redningsstrategi, der de utfoldede p53-mutantene (kalt strukturelle mutanter) ble nøyaktig valgt som redningsobjekter, og i tillegg ble en termostabiliserende forbindelse rasjonelt brukt for å fremme foldingen av strukturelle mutanter. For det tredje siktet etterforskere på en kryptisk fullstendig nedgravd lomme inne i p53 (i konvensjonell målrettet terapi er de målrettede lommene på proteinoverflaten og dermed eksponert). Av ovenfor identifiserte etterforskere ATO som en mutant p53-redningsforbindelse, som mekanisk etterligner dannelsen av disulfidbindinger i C124-C135-C141-triaden for å fremme foldingen av strukturelle mutanter i de løste kokrystallstrukturene (disulfidbinding er en av hovedkreftene å fremme proteinfolding ved proteinoversettelse i klassisk biologisk kjemi lærebok).

ATO skiller seg fra tidligere rapporterte bredspektrede mutante p53-redningsforbindelser i: (i) ATO er overlegen de rapporterte forbindelsene med minst 100-gangers redningseffektivitet for å fremme strukturelle p53-mutanters termostabilitet, proteinfolding, spesifikk DNA-bindingsevne, transkripsjonsaktivitet og andre p53-aktiviteter i laboratorier. (ii) redningen er ledsaget av en strukturell mekanisme som avslører hvordan bredspektrede p53-mutanter (merk: ikke alle p53-mutanter) kan reddes av et enkelt lite molekyl. (iii) ATO er forbindelsen som bare kan redde en del av strukturelle p53-mutasjoner (den kan ikke redde alle p53-mutasjoner, den kan heller ikke redde alle strukturelle p53-mutasjoner) og også en forbindelse som har blitt eksperimentelt brukt og bekreftet på dusinvis av p53 mutasjoner.

ATO er det mest effektive legemidlet for behandling av APL-leukemi. Når kombinert med ATRA, kurerer ATO APL leukemi (5-års overlevelse fra ~30% til over 90%). ATO ble også rapportert å være effektiv ved behandling av pasienter med ikke-APL hematologisk malignitet og solide svulster, men responsraten er lav. Etterforskere foreslo derfor at det er p53-mutasjon som gir behandlingseffekten.

De hundrevis av p53-mutasjonene har bredspektret kreftdistribusjon, og har i tillegg svært forskjellige redningseffektiviteter av ATO. Dermed er valg av krefttype og mutasjonsvalg de to utfordringene i den nåværende kliniske studien (Merk: Disse to utfordringene eksisterer ikke for de andre målrettede legemidlene som de mye brukte EGFR-hemmerne og de nylige banebrytende KRAS-G12C-hemmerne siden, i henhold til TCGA PanCancer Altas-studier, forekommer deres gjeldende mutasjoner hovedsakelig i én krefttype (begge i lungeadenokarsinom), og gruppert i ett eller få kodoner av deres kodende gener). For disse to utfordringene:

1. Den nåværende studien vil fokusere på krefttypene som er spådd å være svært avhengige av p53-mutasjoner, med andre ord bør p53-mutasjonen være en nøkkeldriver i denne krefttypen og kreftcellene er avhengige av p53-mutasjonen for å overleve og/eller vokse. Tidligere kliniske studier har bekreftet viktigheten av å velge passende krefttyper for et målrettet legemiddel. For eksempel viser BRAFV600E-hemmere relativt høy effekt ved behandling av BRAF-mutert melanom, men ikke kolorektal kreft.
2. Den nåværende studien vil videre nøyaktig velge p53-mutasjoner som effektivt og ideelt, svært effektivt, kan reddes av ATO. Siden ATO bare kan redde en del av strukturelle mutasjoner, initialiserte etterforskere dermed et storskala prosjekt-PANDA (P53 AND Arsenic) kreftprosjekt siden 2016, der etterforskere klonet de hyppigste 800 p53-mutasjonene individuelt (som dekker >95 % p53-missense-mutasjonstilfeller) i IARC) og kvantifiserte deres redningseffektivitet av ATO for deres transkripsjonelle aktiviteter (mutasjonene ble kvantifisert individuelt), anti-spredningsevne i kreftceller, anti-tumorvekst i xenograft-musemodell, et al. I PANDA-kreftprosjektet er det en tydelig trend at ATO er mest effektiv i å redde store til små aminosyremutasjoner, mutasjoner nær den arsenbindende lommen, temperaturfølsomme mutasjoner, samt mutasjonene som forekommer på hydrofobe rester og i LSH-motivet. Basert på redningseffektivitetene til ATO, ble p53-mutasjoner stratifisert i flere klasser i PANDA-prosjektet (nettstedet med åpen tilgang for PANDA-prosjektet er anslått å være ferdigstilt i slutten av 2021). Pasientene som huser klassen av p53-mutasjoner som kan reddes relativt effektivt og mest effektivt av ATO, vil bli rekruttert nøyaktig i den nåværende studien.

Den nåværende utforskende prøven ble betegnet som PANDA-bascket1.