Arseentrioxide in refractaire solide tumoren met rescuable p53-mutatie

p53 is het meest gemuteerde eiwit bij kanker. Het is gemuteerd in ongeveer de helft van alle kankers en verliest de tumoronderdrukkende functie. Toch is er geen goedgekeurde op p53 gerichte therapie, aangezien dit een van de meest onvervulde klinische behoeften is. Tegen 2017 zijn er ten minste 45 benaderingen/agentia geïdentificeerd om kankercellen te doden via p53-mutaties, waarbij van ten minste 17 agentia is gemeld dat ze functioneren door mutant p53 te herstellen met wildtype p53-activiteit, maar deze verbindingen kunnen bij lange na niet het gewenste resultaat bereiken van het omzetten van alle mutante p53-moleculen om volledig 'wild-type-achtig' te worden.

In 2020 rapporteerden onderzoekers het door de FDA goedgekeurde arseentrioxide (ATO) als een gemuteerd p53-reddingsmedicijn. Onderzoekers stelden ten eerste, op basis van de kennis dat de honderden p53-mutaties p53 via heterogene mechanismen inactiveren, voor dat er misschien geen enkele agent is die in staat is om alle 'regenboog'-p53-mutanten te recupereren. Onderzoekers stelden vervolgens een rationele mutante p53-reddingsstrategie voor, waarbij de ongevouwen p53-mutanten (genaamd structurele mutanten) nauwkeurig werden geselecteerd als reddingsobjecten en bovendien werden thermostabiliserende verbindingen rationeel gebruikt om het vouwen van structurele mutanten te bevorderen. Ten derde richtten de onderzoekers zich op een cryptische, volledig begraven pocket in p53 (bij conventionele gerichte therapie bevinden de gerichte pockets zich op het eiwitoppervlak en zijn dus zichtbaar). Bovenstaande identificeerden onderzoekers ATO als een gemuteerde p53-reddingsverbinding, die mechanistisch de vorming van disulfidebindingen in de C124-C135-C141-triade nabootst om het vouwen van structurele mutanten in de opgeloste co-kristalstructuren te bevorderen (disulfidebinding is een van de belangrijkste krachten om eiwitvouwing na eiwitvertaling te bevorderen in het klassieke leerboek biologische chemie).

ATO onderscheidt zich van eerder gerapporteerde breed-spectrum gemuteerde p53-reddingsverbindingen in: (i) ATO is superieur aan de gerapporteerde verbindingen door ten minste 100-voudige reddingsefficiënties bij het bevorderen van structurele p53-mutanten'thermostabiliteit, eiwitvouwing, specifiek DNA-bindend vermogen, transcriptionele activiteit en andere p53-activiteiten in laboratoria. (ii) de redding gaat gepaard met een structureel mechanisme dat onthult hoe breedspectrum p53-mutanten (let op: niet alle p53-mutanten) kunnen worden gered door een enkel klein molecuul. (iii) ATO is de verbinding die slechts een deel van structurele p53-mutaties kan redden (het kan niet alle p53-mutaties redden, het kan ook niet alle structurele p53-mutaties redden) en ook een verbinding die experimenteel is toegepast en bevestigd op tientallen p53-mutaties.

ATO is het meest effectieve medicijn voor de behandeling van APL-leukemie. In combinatie met ATRA geneest ATO APL-leukemie (5-jaarsoverleving van ~30% tot meer dan 90%). Er werd ook gemeld dat ATO werkzaam is bij de behandeling van patiënten met niet-APL hematologische maligniteit en solide tumoren, maar het responspercentage is laag. Onderzoekers stelden dus voor dat het de p53-mutatie is die de werkzaamheid van de behandeling verleent.

De honderden p53-mutaties hebben een breed-spectrum kankerdistributie en hebben bovendien zeer uiteenlopende reddingsefficiënties door ATO. Selectie van het kankertype en de selectie van mutaties zijn dus de twee uitdagingen in de huidige klinische studie (Opmerking: deze twee uitdagingen bestaan ​​niet voor de andere gerichte geneesmiddelen, zoals de veelgebruikte EGFR-remmers en de recente baanbrekende KRAS-G12C-remmers sinds, volgens de TCGA PanCancer Altas Studies komen hun toepasselijke mutaties voornamelijk voor in één type kanker (beide in longadenocarcinoom), en geclusterd in een of enkele codons van hun coderende genen). Voor deze twee uitdagingen:

1. De huidige proef zal zich richten op de soorten kanker waarvan wordt voorspeld dat ze sterk afhankelijk zijn van p53-mutaties, met andere woorden, de p53-mutatie zou een belangrijke motor moeten zijn in dit type kanker en de kankercellen zijn afhankelijk van de p53-mutatie om te overleven en/of te groeien. Eerdere klinische onderzoeken hebben het belang bevestigd van het selecteren van geschikte kankertypes voor een gericht medicijn. BRAFV600E-remmers vertonen bijvoorbeeld een relatief hoge werkzaamheid bij de behandeling van BRAF-gemuteerd melanoom, maar niet bij colorectale kankers.
2. De huidige proef zal verder nauwkeurig p53-mutaties selecteren die effectief en idealiter zeer efficiënt kunnen worden gered door ATO. Aangezien ATO slechts een deel van de structurele mutaties kan redden, hebben onderzoekers sinds 2016 een grootschalig project-PANDA (P53 AND Arsenic) kankerproject geïnitialiseerd, waarbij onderzoekers de meest voorkomende 800 p53-mutaties afzonderlijk hebben gekloond (die> 95% gevallen van p53 missense-mutatie dekken). in IARC) en kwantificeerden hun reddingsefficiëntie door ATO voor hun transcriptionele activiteiten (de mutaties werden individueel gekwantificeerd), anti-proliferatievermogen in kankercellen, antitumorgroei in xenograft-muismodel, et al. In het PANDA-kankerproject is er een duidelijke trend dat ATO het meest efficiënt is in het redden van grote tot kleine aminozuurmutaties, mutaties in de buurt van de arseenbindende pocket, temperatuurgevoelige mutaties, evenals de mutaties die voorkomen op hydrofobe resten en in het LSH-motief. Op basis van de reddingsefficiëntie door ATO werden p53-mutaties gestratificeerd in verschillende klassen in het PANDA-project (de open-access website voor het PANDA-project zal naar verwachting eind 2021 voltooid zijn). De patiënten die de klasse van p53-mutaties herbergen die relatief efficiënt en het meest efficiënt kunnen worden gered door ATO, zullen precies worden gerekruteerd in de huidige studie.

De huidige verkennende studie werd aangeduid als PANDA-bascket1.