Triossido di arsenico nei tumori solidi refrattari con mutazione p53 recuperabile

p53 è la proteina più frequentemente mutata nel cancro. È mutato in circa la metà di tutti i tumori e perde la funzione soppressiva del tumore. Eppure non esiste una terapia mirata alla p53 approvata, essendo una delle esigenze cliniche più insoddisfatte. Almeno 45 approcci/agenti sono stati identificati per uccidere le cellule tumorali tramite mutazioni di p53 entro il 2017, con almeno 17 agenti segnalati per funzionare ripristinando la p53 mutante con attività di p53 wild-type, ma questi composti sono ben lungi dall'essere in grado di ottenere il risultato desiderato di convertire tutte le molecole mutanti di p53 in modo che diventino completamente "wild-type-like".

Nel 2020, gli investigatori hanno segnalato il triossido di arsenico (ATO) approvato dalla FDA come farmaco di salvataggio mutante p53. I ricercatori in primo luogo, sulla base della conoscenza che le centinaia di mutazioni di p53 inattivano p53 tramite meccanismi eterogenei, hanno proposto che non ci possa essere un singolo agente in grado di recuperare tutti i mutanti "rainbow" di p53. Successivamente, i ricercatori hanno proposto una strategia di salvataggio razionale della p53 mutante, in cui i mutanti p53 dispiegati (definiti mutanti strutturali) sono stati selezionati con precisione come oggetti di salvataggio e, inoltre, un composto termostabilizzante è stato utilizzato razionalmente per promuovere il ripiegamento dei mutanti strutturali. In terzo luogo, i ricercatori hanno mirato a una tasca criptica completamente sepolta all'interno di p53 (nella terapia mirata convenzionale, le tasche mirate si trovano sulla superficie della proteina e quindi esposte). In precedenza, i ricercatori hanno identificato l'ATO come un composto di salvataggio mutante p53, imitando meccanicamente la formazione di legami disolfuro nella triade C124-C135-C141 per promuovere il ripiegamento di mutanti strutturali nelle strutture co-cristalline risolte (il legame disolfuro è una delle forze principali per promuovere il ripiegamento proteico sulla traduzione proteica nel classico manuale di chimica biologica).

ATO si differenzia dai composti di salvataggio p53 mutanti ad ampio spettro precedentemente riportati in: (i) ATO è superiore ai composti segnalati per almeno 100 volte l'efficienza di salvataggio nel promuovere la termostabilità strutturale dei mutanti p53, il ripiegamento delle proteine, la capacità specifica di legame al DNA, attività trascrizionale e altre attività di p53 nei laboratori. (ii) il salvataggio è accompagnato da un meccanismo strutturale che rivela come i mutanti p53 ad ampio spettro (nota: non tutti i mutanti p53) possono essere salvati da una singola piccola molecola. (iii) ATO è il composto che può salvare solo una parte delle mutazioni strutturali di p53 (non può salvare tutte le mutazioni di p53, non può nemmeno salvare tutte le mutazioni strutturali di p53) e anche un composto che è stato applicato sperimentalmente e confermato su dozzine di mutazioni p53.

ATO è il farmaco per il trattamento della leucemia APL più efficace. Quando combinato con ATRA, ATO cura la leucemia APL (sopravvivenza a 5 anni da ~ 30% a oltre il 90%). È stato anche riportato che l'ATO è efficace nel trattamento di pazienti con neoplasie ematologiche non APL e tumori solidi, ma il tasso di risposta è basso. I ricercatori hanno quindi proposto che sia la mutazione p53 a conferire l'efficacia del trattamento.

Le centinaia di mutazioni di p53 hanno una distribuzione del cancro ad ampio spettro e, inoltre, hanno efficienze di salvataggio altamente diverse da parte dell'ATO. Pertanto, la selezione del tipo di cancro e la selezione della mutazione sono le due sfide nell'attuale sperimentazione clinica (Nota: queste due sfide non esistono per gli altri farmaci mirati come gli inibitori EGFR ampiamente utilizzati e i recenti innovativi inibitori KRAS-G12C poiché, secondo i TCGA PanCancer Altas Studies, le loro mutazioni applicabili si verificano prevalentemente in un tipo di cancro (entrambi nell'adenocarcinoma polmonare) e raggruppate in uno o pochi codoni dei loro geni codificanti). Per queste due sfide:

1. L'attuale sperimentazione si concentrerà sui tipi di cancro che si prevede siano altamente dipendenti dalle mutazioni di p53, in altre parole, la mutazione di p53 dovrebbe essere un fattore chiave in questo tipo di cancro e le cellule tumorali dipendono dalla mutazione di p53 per sopravvivere e/o crescere. Precedenti studi clinici hanno confermato l'importanza di selezionare tipi di cancro appropriati per un farmaco mirato. Ad esempio, gli inibitori BRAFV600E mostrano un'efficacia relativamente elevata nel trattamento del melanoma con mutazione BRAF, ma non dei tumori del colon-retto.
2. L'attuale sperimentazione selezionerà ulteriormente con precisione le mutazioni di p53 che possono essere salvate in modo efficace e idealmente, altamente efficiente da ATO. Poiché l'ATO può salvare solo una parte delle mutazioni strutturali, dal 2016 i ricercatori hanno quindi avviato un progetto sul cancro del progetto PANDA (P53 AND Arsenic) su larga scala, in cui i ricercatori hanno clonato individualmente le 800 mutazioni p53 più frequenti (coprendo> 95% casi di mutazione missenso p53 in IARC) e quantificato le loro efficienze di salvataggio da parte di ATO per le loro attività trascrizionali (le mutazioni sono state quantificate individualmente), capacità anti-proliferazione nelle cellule tumorali, crescita antitumorale nel modello murino xenotrapianto, et al. Nel progetto sul cancro PANDA, c'è un'apparente tendenza secondo cui l'ATO è più efficiente nel salvare mutazioni di aminoacidi da grandi a piccole, mutazioni vicino alla tasca di legame dell'arsenico, mutazioni sensibili alla temperatura, così come le mutazioni che si verificano su residui idrofobici e nel motivo LSH. Sulla base delle efficienze di salvataggio di ATO, le mutazioni di p53 sono state stratificate in diverse classi nel progetto PANDA (si stima che il sito Web ad accesso aperto per il progetto PANDA sarà completato alla fine del 2021). I pazienti che ospitano la classe di mutazioni di p53 che possono essere salvati in modo relativamente efficiente e più efficiente da ATO saranno precisamente reclutati nell'attuale studio.

L'attuale studio esplorativo è stato definito PANDA-bascket1.