Arzén-trioxid tűzálló szilárd daganatokban menthető p53 mutációval

A p53 a rák leggyakrabban mutált fehérje. Az összes rákos megbetegedések körülbelül felében mutálódik, és elveszíti a tumorszuppresszív funkciót. Mégsem létezik jóváhagyott p53-célzott terápia, mivel ez az egyik leginkább kielégítetlen klinikai igény. Legalább 45 megközelítést/ágenst azonosítottak a rákos sejtek p53 mutációkkal történő elpusztítására 2017-ig, és legalább 17 ágensről számoltak be, amelyek a vad típusú p53 aktivitású mutáns p53 helyreállításával működnek, ezek a vegyületek azonban távolról sem képesek elérni a kívánt eredményt. Az összes mutáns p53 molekula teljesen "vad típusú" átalakítása.

2020-ban a kutatók az FDA által jóváhagyott arzén-trioxidot (ATO) mutáns p53 mentőgyógyszerként jelentették. A kutatók először is, azon tudás alapján, hogy a p53 mutációk százai heterogén mechanizmusokon keresztül inaktiválják a p53-at, azt javasolták, hogy nem létezik egyetlen ágens, amely képes lenne az összes „szivárvány” p53 mutánst visszanyerni. A kutatók ezután egy racionális mutáns p53 megmentési stratégiát javasoltak, amelyben a kibontott p53 mutánsokat (amelyeket strukturális mutánsoknak neveznek) pontosan kiválasztottak mentési objektumként, és ezen túlmenően, hőstabilizáló vegyületeket ésszerűen alkalmaztak a szerkezeti mutánsok feltekeredésének elősegítésére. Harmadszor, a kutatók egy rejtélyes, teljesen eltemetett zsebet céloztak meg a p53 belsejében (a hagyományos célzott terápiában a célzott zsebek a fehérje felületén vannak, és így láthatóak). A fentiek alapján a kutatók az ATO-t mutáns p53 mentővegyületként azonosították, amely mechanikusan utánozza a diszulfid kötések képződését a C124-C135-C141 triádban, hogy elősegítse a szerkezeti mutánsok feltekeredését a megoldott kokristályszerkezetekben (a diszulfidkötés az egyik fő erő a fehérje feltekeredésének elősegítése fehérjetranszláció hatására a klasszikus biológiai kémia tankönyvben).

Az ATO abban különbözik a korábban bejelentett, széles spektrumú mutáns p53 mentővegyületektől: (i) Az ATO legalább 100-szoros megmentési hatékonysággal jobb a jelentett vegyületeknél a strukturális p53 mutánsok hőstabilitásának, fehérje feltekeredésének, specifikus DNS-kötő képességének elősegítésében, transzkripciós aktivitás és egyéb p53 aktivitások laboratóriumokban. (ii) a mentést egy szerkezeti mechanizmus kíséri, amely felfedi, hogy a széles spektrumú p53 mutánsok (megjegyzés: nem minden p53 mutáns) hogyan menthetők meg egyetlen kis molekulával. (iii) Az ATO az a vegyület, amely a szerkezeti p53 mutációnak csak egy részét képes megmenteni (nem tudja megmenteni az összes p53 mutációt, nem menti meg az összes szerkezeti p53 mutációt sem), valamint egy olyan vegyület, amelyet kísérletileg alkalmaztak és több tucat vizsgálaton megerősítettek. p53 mutációk.

Az ATO a leghatékonyabb APL leukémia kezelésére szolgáló gyógyszer. Az ATRA-val kombinálva az ATO gyógyítja az APL leukémiát (5 éves túlélés ~30%-ról 90%-ra). Az ATO-ról azt is beszámolták, hogy hatékony a nem-APL hematológiai rosszindulatú és szolid daganatos betegek kezelésében, de a válaszarány alacsony. A kutatók ezért azt javasolták, hogy a kezelés hatékonyságát a p53 mutáció adja.

A p53 mutációk százai széles spektrumú rákmegoszlást mutatnak, és emellett az ATO nagyon változatos mentési hatékonysággal rendelkezik. Így a ráktípus szelekció és a mutáció szelekció jelenti a két kihívást a jelenlegi klinikai vizsgálatban (Megjegyzés: Ez a két kihívás nem létezik a többi célzott gyógyszer esetében, mint például a széles körben használt EGFR-gátlók és a közelmúltban úttörő KRAS-G12C inhibitorok, mivel A TCGA PanCancer Altas Studies szerint alkalmazható mutációik túlnyomórészt egy ráktípusban fordulnak elő (mindkettő tüdőadenokarcinómában), és a kódoló génjeik egy vagy néhány kodonjában csoportosulnak. Erre a két kihívásra:

1. A jelenlegi vizsgálat az előrejelzések szerint a p53 mutációktól nagymértékben függő ráktípusokra fog összpontosítani, más szóval a p53 mutáció kulcsfontosságú hajtóerő ebben a ráktípusban, és a rákos sejtek a p53 mutációtól függenek a túléléshez és/vagy növekedéshez. Korábbi klinikai vizsgálatok megerősítették a megfelelő ráktípusok kiválasztásának fontosságát a célzott gyógyszerhez. Például a BRAFV600E inhibitorok viszonylag nagy hatékonyságot mutatnak a BRAF-mutált melanoma kezelésében, de nem a vastagbélrák kezelésében.
2. A jelenlegi kísérlet tovább precízen kiválasztja azokat a p53 mutációkat, amelyeket az ATO hatékonyan és ideális esetben nagyon hatékonyan meg tud menteni. Mivel az ATO csak a szerkezeti mutációk egy részét képes megmenteni, a kutatók így elindítottak egy nagyszabású projektet – PANDA (P53 ÉS Arzén) rákprojektet 2016 óta, amelyben a leggyakrabban előforduló 800 p53 mutációt külön-külön klónozták (a p53 missense mutációs esetek >95%-át lefedve). IARC-ben), és az ATO-val számszerűsítették a mentési hatékonyságukat transzkripciós aktivitásukra (a mutációkat egyedileg határozták meg), a rákos sejtek proliferációját gátló képességét, a tumor növekedését xenograft egérmodellben stb. A PANDA rákprojektben az a nyilvánvaló tendencia, hogy az ATO a leghatékonyabb a nagytól a kicsiig terjedő aminosavmutációk, az arzénkötő zseb közelében lévő mutációk, a hőmérséklet-érzékeny mutációk, valamint a hidrofób maradékokon és az LSH motívumban. Az ATO mentési hatékonysága alapján a p53 mutációkat több osztályba rétegezték a PANDA projektben (a PANDA projekt nyílt hozzáférésű webhelye a becslések szerint 2021 végén készül el). Az ATO által viszonylag hatékonyan és leghatékonyabban megmenthető p53 mutációk osztályát hordozó betegeket pontosan toborozzák a jelenlegi vizsgálat során.

A jelenlegi feltáró kísérletet PANDA-bascket1-nek nevezték el.